1988年，世界卫生组织将甲状腺癌灶最大直径小于等于1厘米的甲状腺癌(无论是否有淋巴结转移)定义为甲状腺微小癌。它是近年来增加速度最快的甲状腺癌，发病率占全部甲状腺癌的50%以上，绝大多数为甲状腺微小乳头状癌(PTMC)。

PTMC是不是低危癌?到底切还是不切?目前我们是“治疗过度”还是“恰到好处”?这个问题在近期一直是各大学术会议辩论的焦点。

在2017中国临床肿瘤学会(CSCO)会场，来自北京协和医院基本外科李小毅教授从指南和临床研究出发，条分缕析，为在场观众全面讲述了该问题的产生背景，并表达了他的观点。《医学界》记者将李教授现场观点进行整理，供广大临床医生讨论参考。

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PTMC何时不切，先看指南怎么说

2015美国甲状腺协会(ATA)发布的《2015ATA成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》中，将需要FNAC(针吸细胞活检)检查的结节最大径线的最低值由0.5 cm提高至1 cm;而1 cm以下的超声可疑结节，如无甲状腺外侵犯或超声可疑淋巴结，不推荐FNAC，可行密切的超声随访;针吸穿刺细胞学结果如果支持原发甲状腺恶性肿瘤，通常推荐手术治疗(强推荐，中等质量证据)。

但是遇到如下情况也可以考虑主动监测而非立即手术：

A.患者肿瘤非常低危(如：没有临床转移或局部侵犯证据的微小乳头状癌，并且没有侵袭性疾病的细胞学或分子学证据。

B.因合并症导致手术风险高。

C.患者预期寿命短(如严重心肺疾病，其他恶性肿瘤，超高龄)

D.患者同时存在需要在甲状腺手术之前进行医疗操作或手术的情况。

在2016年中国抗癌协会发布的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》中，更加细化了PTMC可密切观察不手术的适应证：

①非病理学高危亚型;

②肿瘤直径≤5mm;

③肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯;

④无淋巴结或远处转移证据;

⑤无甲状腺癌家族史;

⑥无青少年或童年时期颈部放射暴露史;

⑦患者心理压力不大、能积极配合。

指南强调，满足以上全部条件的患者可建议密切观察(同时具备①～⑥属于低危PTMC)。初始观察周期可设为3～6个月，后根据病情进行调整，如病情稳定可适当延长，患者应签署知情同意书并最好有统一规范的观察记录。

并且，密切观察过程中出现下列情况应考虑手术治疗：①肿瘤直径增大超过3 mm;②发现临床淋巴结转移;③患者改变意愿，要求手术。

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颠覆早诊早治理念!到底凭什么?

在通常的印象中，早期发现的恶性肿瘤必须积极干预，且往往需要外科切除。但是，中美两大指南均指出，对于部分PTMC，可以密切观察而非立即手术治疗。原因何在?

原来，这一说法主要来自于两项著名的前瞻性临床研究。

以2014年Yasuhiro Ito教授等人发表于Thyroid的研究为例，在不手术的密切观察下，仅5%患者在5年内超声发现肿瘤增大(>3mm)，10年内仅8%;淋巴结转移率在5年和10年内仅为1.7%和3.8%。所有观察后手术者共191例(15.5%)，平均随访75个月后，无死亡和远处转移，仅1例复发。因此研究者认为，“推迟治疗”并未影响患者的预后结局。

值得注意的是，在Ito教授研究中，这些进行观察的PTMC需同时具备如下4个条件：

1、肿瘤不靠近气管或喉返神经;

2、无临床发现的淋巴结转移，即cN0;

3、活检显示不是恶性程度高的乳头状癌亚型;

4、患者知情同意。

这两项研究发表后，“颠覆”了人们对肿瘤“早诊早治”的看法。“一石激起千层浪”，质疑之声不绝于耳：有人质疑其随访时间短、患者例数过少，远期疗效不明，转移情况被低估，等等。

李教授指出，在争议的背后我们也要注意到，这2项研究均起于90年代，在当年人人都在“切肿瘤”的背景下研究者依旧能够坚持对部分PTMC患者推迟手术治疗，是非常有“远见和胆识”的积极探索。尽管随访时间还不够长，但研究结果仍然展现了低危PTMC在较长时间内的自然发展过程，且给出了支持观察的直接证据(平均随访5-6年)，对指南和实践有深远影响。

除此之外，还有其他客观证据支持PTMC是低危癌：有研究在尸检人群中发现，普通人中偶发甲状腺肿瘤的概率为5.3%-8.6%，日本某研究甚至达到17.9%。韩国近30年的流行病学资料显示，PTMC的20年疾病特异生存率超过99%，局部或区域复发率仅2%-6%，远处转移率仅1%-2%。

同时，从AJCC第8版新版分期中也能看出观念改变的端倪。新版分期将年龄分界进行上调(45岁变为55岁)，T分期标准调整，增加了生存预后权重;N分期标准未变，但生存预后权重变小。

表1:AJCC分期第8版

对于绝大多数PTMC而言，该分期水平出现了明显降低。Kim教授等人发表于今年Thyroid的回顾性数据分析发现，降期后，高分期病人的预后确实与低分期有明显区别，I期、II期患者的10年疾病特异生存率能够达到99.6%和95.4%，而III期及IV期患者分别为72.3%和48.6%。对于生存率如此之高的早期患者，我们是否真的敢只随访吗?

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敢不敢随访，要弄清楚这2个“终极问题”

李小毅教授认为，对于早期(尤其新版分期I期)PTMC患者，我们在决定是否只需随访时，要考虑的无外乎如下2个问题：

1、肿瘤是否存在局部侵犯风险;

2、肿瘤是否存在局部转移或远处转移风险。

我们知道，目前超声技术对低危PTMC的局部侵犯(如气管、喉返神经)能做出较为准确的评估和预测，因此面对第一个问题，临床医生往往有充足的把握进行判断。对于第二个问题中的远处转移，尽管目前预测及检查手段存在困难，但所幸远处转移率往往仅1%-2%。

至于第二个问题中局部转移即淋巴结转移的问题，目前超声是最有效的手段。但大量数据显示，超声对淋巴结转移的检出率仅20%-31%，而实际淋巴结转移率则能达到20%-40%。

以李小毅教授团队对1000多例PTMC患者的调查显示，术前超声确定为cN1的患者为9.79%，而术后病理发现淋巴结转移(pN1)率为35.75%，超声判断淋巴结转移的敏感性仅17.35%，特异性94.41%。

在超声敏感性低的现状下，我们的办法只有一个：即通过临床因素的分析，筛选出淋巴结转移高危的病人，以协助判断是否主动随访。

李小毅教授为我们展示了他们团队发表于《中华外科杂志》的最新研究结果：对于PTMC而言，性别、年龄、肿瘤大小、是否多发是淋巴结转移的重要危险因素。该团队对cN0的PTMC患者做多个淋巴结转移的危险因素分析同样显示：男性、年龄<40岁，肿瘤最大径>0.5cm、多发病灶、未合并慢性甲状腺炎性疾病等是淋巴结转移阳性(cN0pN1)的高危因素。

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低危老年微小癌或是最适合观察的对象

进一步分析cN0pN1的病人淋巴结转移的情况，研究者们发现，并非cN0pN1的患者都是高危癌，一些小的、少量转移的淋巴结很可能是“长期静止”的惰性癌。在常规尸检中，隐匿性甲状腺癌患者中有10%出现淋巴结转移。

另外另一组数据显示，欧美国家的中央区淋巴结清扫比例较低(20%左右)，发现的淋巴结转移率也较低(不到5%)，但复发率和再手术率依旧极小。

来自ATA的文献荟萃提示，真正“致命”的，很可能是那些淋巴结转移数目较多的PTMC：cN0pN1的PTMC复发率在2%左右，<5个淋巴结转移时复发率为4%，但>5个淋巴结转移时复发率则提高至19%。因此，在ATA指南中，以5个淋巴结转移为界，淋巴结转移个数是甲状腺癌危险性的重要因素。

那么，哪些因素是大量(>5个)淋巴结转移的高危因素呢?与前文的研究类似，年龄、肿瘤大小等是重要的因素之一。既往不同研究均证实，≥60岁以上cN0 PTMC中，大量淋巴结转移率显著降低，其发生率在0.5%以下，甚至有些研究并未发现1例此类患者。

因此，对于临床未发现淋巴结转移的60岁以上PTMC患者，尤其是肿瘤直径≤0.5cm时，其大量淋巴结转移率低，风险很小，可以考虑长期随访不积极干预。

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敢不敢随访，先回答这5个问题

就现实情况来说，过度积极的治疗低危PTMC，的确会带来许多难以避免的副作用，如长期口服甲状腺素、手术疤痕、喉返神经损伤等问题，人们期待能用更加“精准”的方法筛选出不手术也可获得长期生存的患者。

但是，在讲课最后，李教授总结指出，目前对于低危PTMC患者，真正遵照指南和临床研究的结果实施临床观察，还存在相当多值得考虑的因素，其中包括：

1、临床因素：是否有规范的临床和影像学检查，以避免将淋巴结转移阳性误判为阴性?

2、患者依从性：是否具备良好的医患关系和依从性?

3、医疗团队：团队是否具有较高水平的多学科协作以及完善的随访体系?

4、伦理：是否有相关的知情同意书签署和法律支持?

5、价值医学：是否能一定程度上保证治疗结局，提高患者生活质量?

因此在临床中，我们需要遵循分类、分层原则正确筛选出低危患者。只有在患者肿瘤条件允许并且密切配合，同时具备随诊医疗条件的基础上，随诊观察才是最安全的。