2010年10月21日下午，美国感染性疾病学会（IDSA）年会设置了艾滋病及其他感染性疾病领域年度研究热点专场，美国俄亥俄州凯斯西储大学迈克尔・莱德曼（Michael Lederman）博士和美国宾夕法尼亚州托马斯杰弗逊大学凯瑟琳・斯夸尔斯（Kathleen Squires）博士分别介绍了艾滋病领域的基础和临床研究，他们对近1年来发表的重要论文进行简介后加以点评。

　　发病机制

　　 抑制免疫活化新思路

　　有学者对猴免疫缺陷病毒（SIV）感染后猿猴类动物消化道变化进行研究发现，SIV感染的恒河猴胃肠道内的微生物异位、黏膜完整性遭到破坏、肠道淋巴系统发生免疫反应，与病毒感染免疫反应加重相关，持续慢性SIV感染的乌白眉猴的肠道内变化与之相反，无活跃的病毒免疫反应。人类免疫缺陷病毒（HIV）与SIV感染的病毒免疫活化相似，这提示，与清除胃肠道内微生物异位相比，胃肠道内微生物异位增加更易促使致病性免疫活化。该论文发表于《公共科学图书馆・病原学》[PLoS Pathog 2010，6（8）.pii: e1001052]。

　　点评：与慢病毒共生（live with lentiviruses）可能是阻止艾滋病发病的又一思路，抑制病毒感染后的免疫活化与之相似。此外，乌白眉猴感染SIV后趋化因子受体5（CCR5）呈低表达，那么，抑制人类CCR5是否同样可控制HIV感染呢？

　　HIV隐蔽传感器被发现

　　美国一项研究发现，单核细胞衍生树突细胞（MDDC）在自然免疫中对HIV-1感染有抵抗作用，但在被HIV-1衣壳中细胞亲环素A（CYPA）诱导后，MDDC发生一些免疫变化，当出现vpx蛋白时变得易于感染HIV-1。该论文发表于《自然》[Nature 2010，467（7312）：214]杂志。

　　点评：研究者发现了HIV-1的“隐蔽传感器（cryptic sensor）”，其改变了人体自然免疫中的保护作用，该研究就像在探索“如何知道门外是否站着我们并不喜欢的人”，对于其他免疫细胞（如黏膜朗格汉斯细胞）也可循此思路进行研究。此外，这一免疫机制可能对性疫苗的研制有所启示。

　　HIV如何抑制干扰素产生

　　我们知道，病毒感染可触发人体自然免疫产生1型干扰素，但HIV直接感染表面有CD4受体的T细胞和巨噬细胞，使之无法产生1型干扰素。有学者报告，HIV-1正是通过胞质核酸外切酶TREX1抑制干扰素的产生。该论文发表于《自然-免疫学》[Nat Immunol 2010，11（11）：1005]。

　　点评：抗HIV的自然免疫遭到破坏是艾滋病的复杂性及关键所在。该研究再次证实了干扰素的重要抗病毒作用，并找到了新的免疫传感器和抑制因素。但是，上述因素在抗病毒过程中发挥什么样的作用、对疾病进展有何影响，仍待进一步探索。

　　感染预防

　　HIV治疗性疫苗有突破

　　在HIV-1感染者血清中存在交叉反应中和抗体（NAb）。在一项研究中，研究者设计了可用于确定血清中与CD4细胞结合位点结合的NAb的探针，并应用其分离出单个B细胞，利用分离出的单个细胞表达的免疫球蛋白基因，研究者发现了3种单克隆抗体，其中的一对抗体可中和90%以上HIV-1，该论文发表于《科学》[Science 2010，329（5993）：856] 杂志。

　　VRC01是一种可中和HIV-1的抗体。在另一项研究中，研究者发现VRC01可部分模拟CD4与HIV-1 gp120核蛋白的相互作用，其作用是通过免疫球蛋白V基因区的改变实现的。该论文亦发表于《科学》[Science 2010，329（5993）：811]杂志。

　　点评：我们一直在探索应用疫苗预防HIV感染，看来“我们不如HIV聪明”，因为HIV的“武器”包括包膜存在基因序列差异、大量糖基化、可迅速发生免疫逃逸等。长期以来，获得针对HIV的单克隆抗体十分困难，这两项研究在此方面有所突破，无疑是HIV治疗性疫苗研究中的重大发现，既回答了“为什么通过CD4细胞结合位点寻找抗体可中和HIV-1”，也回答了“如何实现以中和抗体中和HIV”。那么，接下来我们要继续做什么呢？下列工作可以成为我们关注的方向，即寻找更多像VRC01一样的Nab、关注另一蛋白RSC3是否可作为疫苗免疫原、应对病毒变异发生的免疫逃逸。

　　治疗

　　正确选择ART方案

　　一项随机对照临床研究纳入1858例HIV-1感染者，比较替诺福韦和恩曲他滨复方制剂（TDF/FTC）与阿巴卡韦和拉米夫定复方制剂（ABC/3TC）治疗导致病毒学失败（病毒载量≥105 copies/ml）的时间，结果显示，ABC/3TC组较TDF/FTC组显著缩短。该论文发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2009，361（23）：2230] 。

　　点评：关于TDF/FTC与ABC/3TC的研究已经进行了很长时间，由此影响新的抗逆转录病毒治疗（ART）方案并不出人意料，而值得我们关注和进一步探索的是，究竟哪一类患者群更适合接受TDF/FTC方案，从中我们可以获得什么样的启示。

　　简单有效抑制HIV新思路

　　一项随机双盲对照研究纳入702例HIV-1感染者，均已接受洛匹那韦/利托那韦（LPV/RTV）为基础的ART治疗且病毒载量控制在＜50 copies/ml至少3个月，随机将部分患者服用的LPV/RTV更换为拉替拉韦钾（RAL）。随访24周结果显示，与LPV/RTV组相比，更换为RAL组患者的病毒载量更低，血脂浓度下降更多。该研究发表于《柳叶刀》[Lancet 2010，375（9712）:396]杂志。

　　西班牙学者开展的一项研究[AIDS 2010，24（11）:1697]与之相似，部分患者原ART方案中的RTV被替代为RAL，但RAL组与原治疗组的治疗效果及血脂水平均无显著差异。

　　另一西班牙学者开展的临床试验在HIV RNA＜50 copies/ml的患者中，比较达芦那韦（DRV）/RTV与DRV/RTV联合2个核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）的抗病毒作用，结果显示，两组患者的病毒学抑制水平相似，即DRV/RTV单独治疗即可有效抑制病毒。该论文发表于《艾滋病》[AIDS 2010，24（2）:223]杂志。

　　点评：这些研究都是在探讨如何更简单、有效地抑制HIV，这类研究仍是未来方向。基于近年来抗HIV用药大型临床研究的结果，2010年世界卫生组织（WHO）对成人及儿童抗HIV的ART治疗指南进行了修订，最重要的是再次明确“何时”和采取“何种”治疗：所有患者应在CD4＜350 个/mm3 时启动ART治疗，无论是否出现临床症状；1个非NRTI+2个NRTI作为一线治疗方案，NRTI之一选用齐多夫定或TDF。

　　抗结核与抗HIV治疗应同步

　　南非学者对HIV感染伴结核患者的抗结核治疗与ART时间进行研究，分为同时给予和相继给予抗结核治疗和ART组，结果为，同时治疗组死亡率显著低于相继治疗组（5.4 例/100人-年对12.1 例/100人-年）。该论文发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2010，362（8）:697] 。

　　点评：HIV感染伴结核患者的死亡率非常高，抗结核治疗与ART是否同时进行一直存在争议。该研究给出了肯定的答案。2010年WHO抗HIV治疗指南修订后的推荐意见为，无论HIV感染者的CD4计数如何，一旦发现HIV和结核杆菌同时感染，均应在启动抗结核治疗之后尽快启动ART。

　　■记者手记

　　整理这一个小时的报告令我在艰难中感到兴奋，艰难的是面对许多生涩的术语，兴奋的是能尽最大努力及时将内容传递给国内医师。学科是相通的，不知HIV领域的研究能否带给乙肝研究者以启示，毕竟，我曾经是一个肝病科医师，毕竟，我国是乙肝感染大国，真心希望乙肝研究领域不仅是干扰素、核苷类似物与乙肝病毒的较量，而多一些突破性的治疗进展。我也在思考……