序言

脓毒症是一个重大的健康问题，尤其是在新兴国家。自Rivers的里程碑研究发表以来，脓毒症早期血流动力学复苏一直备受关注，此后国际指南一直强调积极的液体管理。虽然三个大型、多中心、随机对照试验的结果已经引起关于protocol下指导血流动力学治疗优点的争论，重要的是要注意在这些试验中的参与者在随机化之前脓毒性休克时间的第一小时接受了约30ml/Kg的静脉输液。此外，虽然在治疗脓毒症期间容量负荷实验常规使用，但没有经适当的监测，可能导致不适当的容量过度。在过去的十年中，越来越多的证据引起人们对过于积极的液体复苏可能的不良影响的关注，并显示累积液体正平衡与器官功能障碍和死亡相关。本文的目的在于复习这方面的证据，并对脓毒症的液体管理提供最新的指导。

脓毒症的液体过负荷

累积的液体正平衡导致的液体过负荷与在心脏和非心脏手术后、在癌症患者和急性肾损伤、有创或无创机械通气不良预后有关。电解质过载通常伴随液体正平衡，也是潜在的危险。然而，作为拯救脓毒症运动声明的结果，“建立血管通路和开始积极的液体复苏是管理脓毒症或严重脓毒性休克患者的首要目标”，并且研究发现在遵循3小时和6小时集束化治疗后可改善结局，液体超负荷在患者中较为常见。然而, 必须承认，正确和及时的液体管理是脓毒性休克的重要干预措施，并有可能挽救生命。然而，日益增多的证据表明持续液体正平衡与脓毒症的高死亡率相关。因此，应始终及时并根据血液动力学反应来进行液体复苏，直到实现充分灌注，而不是用侵入性，过长的和不受控制的方法。值得注意的是，后期给予液体似乎并不改善微循环，即使在那些对容量负荷有反应并且心输出量显著增加的患者。此外，脓毒症患者的容量负荷试验具有短期血液动力学效应，部分是由于脓毒症相关的血管功能障碍和血管麻痹，对此应该用血管加压药进行纠正，而不是重复容量负荷试验。

观察性研究显示，累积的液体正平衡与死亡率增加有关。2000年，由Alsous及其同事进行的前瞻性队列研究发现，脓毒性休克的前72小时内至少一天的液体负平衡可预示更好的结局(存活风险比5.0; 95%可信区间[CI] 95%2.3-10.9，p<0.001)。2006年，FACTT研究显示液体正平衡的不足，引起世界各地重症监护医师的注意。 自2006年以来，还有不少关于液体平衡和脓毒症结局之间关系的研究得到发表。

欧洲SOAP研究发表于2006年，该研究入选1177名脓毒症患者，以寻求建立终点事件的预测因子。研究者得出的结论是，年龄和脓毒性休克发生后72小时内累积液体平衡是重症监护病房(ICU)死亡的最强预测因子。后来，Boyd和他的同事报告了VASST试验的回顾性分析，显示早期复苏期间(前12小时)和4天后液体正平衡和死亡率之间存在关系。此外，一项回顾性研究发现足够的初始液体复苏(定义为在开始使用血管加压药治疗之前液体给予≥20mL / kg并达到中心静脉压≥8mmHg)和保守的后期液体管理策略(在脓毒性休克第一周至少连续2天液体负平衡)各自和更高的生存率有关，特别是在那些两个标准都达到的患者。

虽然有一些证据表明液体正平衡和脓毒症危重病人死亡率增加之间的相关性(表1)，但也有研究得出相反的结果。Smith及其同事进行了一项164例患者的前瞻性多中心观察性研究，发现那些在72小时后接受更大量液体的脓毒性休克患者90天死亡率更低，尽管入院的疾病严重程度评分相似。然而分析发现，复苏的平均容量(休克前72小时7.5 L)低于许多其他同类研究，并且混杂因素可能影响了研究结果。

脓毒症液体过负荷和器官功能障碍：病理生理学

最近研究发现，液体过负荷导致的终末器官功能障碍与多种机制相关。简言之，中心静脉压(CVP)被认为是循环系统的下游压力，因此，此参数增加后液体负荷可能会降低器官的压力梯度，从而降低血流。事实上，有些文章显示静脉淤血与急性肾损伤、肝功能异常及微循环障碍相关。Laine等人已经在羊模型上证明，更高的CVP损害肺淋巴回流，加重肺水肿，对气体交换、肺力学和呼吸功产生不利影响。

传统的毛细血管液体交换理论表明，脓毒症中静水压的增加提高了血管通透性，并导致液体过负荷而诱发间质性水肿。然而，最近在正常的循环和休克状态下的糖萼功能的研究发现致使该传统模型发生改变。根据最新的理论模型，内皮糖萼层与血浆蛋白相互作用，防止其从内皮内细胞裂口中排出。此外，血浆-糖萼下胶体渗透压差是重要的Starling压力之一，而不是血浆-间质胶体渗透压差。因此，糖萼的完整性对于足够的控制通过内皮的液体交换是至关重要的。 这种修正的Starling模型在脓毒症期间有很重要的影响，因为已经证明脓毒症患者糖萼受到损害，在炎症状态中通常可观察到这导致血管通透性的增加。此外，心房尿钠肽(由于容量扩张和心房扩张而增加)被证明导致糖萼的脱落。

间质水肿不仅降低了肺功能，它也与筋膜室综合征有关，如此加重了器官功能障碍，特别是急性肾损伤，并可能会促进进一步的液体潴留。最后，过多的水肿可能增加药物分布容积，并增加压疮风险。

肾功能在容量超负荷的病理生理过程中起着关键作用，因为急性肾损伤(AKI)引起的液体积聚，但也可能受到过量的液体通过间隙水肿、中心静脉压升高的影响。Raimundo等人证明仅在AKI早期最初12小时的早期氧输送的增加与结局改善相关[比值比为0.87(可信区间95%0.77至0.98); p = 0.03]。在此期间后，累计液体平衡与AKI进展密切相关[比值比为6.09(可信区间95%～15.52;P<0.001)]。

液体平衡的组成

简单地说，液体平衡是液体输入和输出之差，但是在危重疾病过程中可以是动态变化。此外，由于缺乏脓毒症第一周的数据，绝大多数研究都聚焦于ICU或住院的最初7-8天。

在日常临床实践中，液体输出主要是尿量。其他液体损失来源也可能存在(例如，从引流液、出汗、腹泻、胃引流液和在透析期间的超滤丢失)，虽然它们在脓毒症的第一周通常不太重要(外科手术患者除外)。有趣的是，很少有研究报告评估期间的尿量;研究发现，幸存者和非幸存者的尿量没有显着差异。更重要的是，液体正平衡发生主要是因为摄入量增加。因此，液体管理似乎是防止液体过负荷最相关的因素。最近，FACTT试验亚组分析报告了一个有趣的发现。当患者根据CVP基线分层时，在CVP值大于8mmHg的患者中，治疗差异主要是给予利尿剂，这与死亡率无关。但是，那些CVP值低于8mmHg的，治疗差异主要通过给予液体，额外的液体与多变量分析中的死亡率增加相关。在FACTT试验的另一个分析中，实际根据protocol接受液体的患者被认为只有23%的时间有容量反应。这进一步支持器官功能障碍已经发生，特别是ARDS的患者，先前的复苏可能根本不会从进一步的容量负荷试验中受益。

液体可用于血流动力学(作为复苏治疗的一部分)和非血流动力学目的。休克中的液体复苏更加受到关注;用于血液动力学复苏的液体容量在入住ICU的前3天趋于减少，而同时，非血液动力学的液体使用(用于营养，药物稀释和血液产品)稳步增多。应关注每个患者合理的长期液体策略。

令人关切的是，大多数的容量负荷试验仍然没有适当的监测或充分评估液体反应性。

即使遵循拯救脓毒症液体复苏的血液动力学目标，血管内容量扩张对约三分之一的患者无益，除非动态评价容量反应性。最近的一项试验表明，在早期脓毒症容量反应性的动态参数指导下有针对性的液体管理，可以减少液体的总量而没有任何不利影响。

脓毒症中何时液体负平衡?

Vincent和De Backer最近提出休克管理的概念模型，并被第十二届急性透析质量倡议会议提倡用于危重期液体管理。该模型把休克的治疗分为四个期：营救(或复苏)期，目的为达到维持生命的可接受的最低血压;优化期，目的为提高心输出量以满足组织需要的需求;稳定期，目的是器官支持和避免并发症;撤退期，患者脱离ICU干预。(Figure 1)

在脓毒性休克的营救和优化阶段，液体入量可能比液体出量更多，以防止和避免器官功能的进一步恶化。在营救期，开始给予经验性液体负荷。在优化期，立即危及生命的情况通常得以控制，但代偿性休克可能持续。谨慎的管理液体，通过动态血流动力学指标指导，以避免不必要的液体负荷。在这个阶段，必须记住呼吸机依赖性液体反应性参数可能具有有限的适用性，因为呼吸情况需要准确的评估。在稳定阶段(可能早在脓毒性休克的第二天)，患者可能出现少尿以及其他器官的功能障碍。在这阶段，液体负荷可能没有益处，此时脓毒症治疗的主要目的应该是器官支持。非血液动力学输注的容积应该通过停止不必要的维持液(同时维持营养)和减少所有静脉内液体输注。目标应该是中性或负液体平衡，如果可以，需要用利尿剂来实现。对于那些接受肾脏替代治疗的患者，可以调节超滤以实现期望的液体平衡。最后，在撤退阶段，医生应以液体负平衡为目标，以提高恢复并避免过量的液体超负荷的不良影响。最后，在稳定和撤退期，应当以液体负平衡为目标。早期“零”液体平衡(在优化阶段)是否是安全的或有益的尚不清楚。

脓毒症时如何达到液体负平衡

在脓毒性休克患者，容量管理合理方法的最初步骤是减少进入的容量。虽然液体复苏是脓毒症治疗的必要条件，但基于protocol的治疗通常使容量负荷超过潜在的好处。液体治疗有狭窄的治疗窗口，很快血液动力学和灌注增加将逐渐消失。一些作者提出在治疗的第一个小时内刚好在20至25mL / kg液体输注之后早期启动血管加压药来纠正脓毒症相关的低血压。事实上，最近的研究表明早期去甲肾上腺素(脓毒性休克发生后<2小时)与低血压持续时间短、死亡率低有关。但是，应该强调的是，最近脓毒症早期复苏的随机对照试验[ProCESS，ARISE and ProMISe]在脓毒性休克的第一小时内给予约50至60ml / kg的液体复苏。所以，在上文随机试验中早期“低容量”复苏策略是否安全和有效仍不清楚，但有些人可能认为，这些试验中使用的大部分液体负荷没有血液动力学益处，因为它们由CVP指导，而CVP是一个已知判别容量反应性较差的静态参数。

在稳定和撤退阶段，使用利尿剂或透析超滤以实现液体负平衡是安全的

FACTT试验证明使用利尿剂的安全性，因为在保守组中没有观察到负面影响，尽管方案不允许同时使用利尿剂和血管加压药。在我们看来，针对稳定期患者即使是液体负平衡液也可以用小剂量升压药辅助来达到足够的灌注，虽然这仍有待证实。

然而，无论是使用药物还是非药物方法，应注意不要过量的去除液体。虽然目的是消除间质过多的容量，但首先去除的是循环内容量。当血浆再充盈率达到一定的值而足以防止血容量不足时预期低血压不会发生，但这个数值是多少尚不完全清楚。然而，大多数的观测研究表明，应更缓慢的减少每小时血浆水容量。Marenzi等证明在心力衰竭水肿的患者可以以500ml / h的速率进行超滤而没有血液动力学损害。这可能是从水分过多的间质的液体回流率。Flythe等人建议高于10ml / kg / h的速率与更高的死亡率相关。透析的文献证据支持较慢的容量移除速率，以允许液体转移到血管内空间。这可能可通过连续输注利尿剂或连续肾脏支持疗法加以达成。如果不需要去除溶质(例如尿毒症或显著高钾血症)，可以首先尝试利尿剂。然而，如果持续少尿甚至伴利尿剂累积引起代谢并发症，肾功能恶化或不受控制的液体过负荷，应启动透析治疗。

结论

在过去的10年里，观察性研究证据指向持续液体正平衡对脓毒性休克的不利影响。本综述中，我们总结了关于脓毒症患者液体平衡的证据，并提出了在脓毒性休克后期阶段安全地实现液体负平衡的策略。主动液体管理可避免不必要的液体负荷。未来，需要更多的随机临床试验证据指导脓毒性休克后期的液体管理(完)。

编辑：杰瑞