摘要

        急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)通过少尿与液体紧密相连，少尿是AKI的标志，同时也是启动液体管理的触发因子。近来，该领域中的研究进展，对把少尿当作液体管理的触发因子在生理学上及临床上的合理性提出了挑战，也引起了人们对危重病患者，尤其是AKI患者进行液体管理的各个不同方面的获益与伤害之间微妙平衡的关注。本文旨在阐明AKI液体管理的各个不同方面，包括生理学方面的概述，晶体和胶体对肾功能的影响，以及不同的复苏策略和降阶梯复苏策略对AKI的病程和预后的影响。

        关键词：急性肾损伤，重症医学，液体，静脉输液，肾功能衰竭，肾衰竭，脓毒症，休克

        前言

        低血容量是大家所公认的促进AKI发展的主要危险因素，与尿量减少相关。而且，少尿经常作为AKI的首发临床体征而出现，是KDIGO指南中诊断AKI的两个标准之一。因此，这就很好理解在国际FENICE时点患病率研究中，为何把少尿作为危重病患者启动液体管理的第二常见触发因子了。鉴于在危重病患者中引起AKI的两个最常见病因是脓毒症和低血容量，及时的补液治疗能恢复循环血容量和改善受损的肾脏灌注，是AKI的有效预防措施。然而，补液治疗对AKI的预防和治疗方面的相关获益还存在很多不确定性。许多情况下的AKI都被认为是没有容量反应性的，尤其是并不存在低血容量，并且AKI不是由肾脏低灌注引起，而是由肾毒性或肾脏炎症引起的病例。在那样的情况下，如果不加以判断地给予补液，就会因液体过多导致AKI其自身发展或恶化的风险(图1)，有时还不得不启动肾替代治疗。在AKI之后出现液体过负荷，甚至会影响肾脏的恢复。总的来说，对AKI进行液体管理的风险与获益之间的平衡，取决于AKI的病因、患者的容量状态、所用的液体类型，同时也可能与补液的时机、速率和所给的液体量有关。本文旨在阐述AKI中液体管理的各个不同方面，重点说明生理学原理、晶体和胶体对肾功能的影响、以及对不同的复苏策略和降阶梯复苏策略对AKI的病程和预后的影响进行概述。

        图1.液体过负荷及间质水肿可能会促使AKI的持续。CVP的上升降低了肾血流的跨肾压力梯度，而间质和肾小管的压力上升，可降低或抵消肾小球的净滤过压力梯度。在肾小管损伤时，入球动脉阻力增加，进一步降低了肾血流量及肾小球毛细血管静水压，同时高氯血症也可能促进这种影响，它代表着球-管反馈这一病理生理学机制的激活。最后，腹腔内高压的进展限制了静脉回流并从肾脏外侧对其产生压迫。

        AKI时液体管理的生理学理论基础

        在危重病患者中进行液体管理的生理学理论基础就是恢复组织灌注。在绝对低血容量状态下，由于心输出量的下降，肾脏的灌注可能受累。因此，在那样的情况下，补液治疗似乎是合理的选择，用于提升每搏输出量和心输出量、肾脏血流量，肾脏氧供，以及肾小球滤过率。然而，AKI和少尿本身可能并不能说明肾脏大血管低灌注。此外，只有严重少尿才与以肌酐为依据的AKI的发展相关。众所周知，由于氯化钠的滤过增加会导致其重吸收的激活增加，从而提高了肾小管细胞对氧和ATP的消耗，所以补液会增加肾脏的工作负荷。

        除了肾血流量之外，血浆蛋白的胶体渗透压和肾小球动脉的张力也都是影响肾小球毛细血管和Bowman’s间隙之间压力梯度的因素(图1)。肾小球滤过率取决于该压力梯度。因此，增加心输出量可使肾血流量和肾小球滤过率增加。然而，在确定有AKI时，肾血流量和肾小球滤过率之间似乎并不相关。而且，在早期脓毒症AKI的实验性研究中，肾血流量常常是正常的，甚且增加。这样，在心输出量正常或增加的情况下，以增加肾血流量为目标的补液治疗或许并不能获得增加肾小球滤过率的预期效应。在脓毒症患者中，肾血流量占心输出量的比例也可能会减少。通过液体管理去维持或增加肾脏氧供的目的也可能受到了质疑，因为AKI时肾小球滤过率随着代谢活动的下降而下降，尽管动物实验和临床研究都表明，在AKI时钠的重吸收代谢效率在下降。此外，周期性缺血和新发AKI的出现这二者之间的并无因果关系。

        在临床实践中，除了绝对的低血容量之外，有关补液治疗的其它指征尚不清楚。在临床工作中，肾血流量的改变、肾脏的氧供或肾小球滤过率均没有监测。然而，为了预防和治疗AKI，还经常根据其它指征去给危重病患者补液，尽管还没有关于补液指征、补液时机、液体种类的选择、补液速度和补液量，或者补液治疗的疗程等被普遍接受的规则存在。

        低血压(59%)和少尿(18%)是给ICU患者补液治疗的最常用指征，支持在这种情况下给患者补液存在获益的生理学基础和临床数据还非常有限。肾素-血管紧张素系统的激活和抗利尿激素分泌的增多可能会引起钠水潴留，过多的液体治疗还会使其进一步恶化。在感染性休克时，主要的病理生理学现象是动脉和静脉的舒张，由此引起的血管麻痹状态并不能因补液而恢复，但血管收缩类药物可以缓解低血压。此外，微血管血栓形成、内皮损伤和糖萼脱落也会导致微循环异常、和毛细血管通透性增加，从而削弱了补液治疗的潜在获益。然而，在横纹肌溶解症和静脉注射对比剂相关性AKI的预防中，少尿状态下通过补液来增加尿量似乎是符合逻辑的，但是对于静脉注射对比剂相关性AKI的病例可能并无获益。少尿状态下补液治疗的优点与急性疾病的相关性知之甚少。宏观血流动力学对液体冲击的反应与肾脏的反尖之间似乎是脱节的;有一半少尿的ICU患者对液体冲击并不存在肾脏反应性。因此，把低血压和少尿单独作为补液治疗的触发因素往往都是没有生理学理论全面支持的。值得注意的是，液体过多引起的血液稀释可能是有害的。对于这一观点，动物研究数据表明输红细胞可能改善肾脏微血管的氧合作用，但在人体的确定性研究中尚未获得确定的结果。

        值得注意的是，液体治疗的作用很大程度上是取决于患者处在急性疾病概念化的四个阶段(即：抢救、优化、稳定和降阶梯)中的哪一阶段。在复苏阶段早期补液治疗的益处，在后期阶段因液体累积可能会转变成害处。同样，像少尿这样的补液触发因素在早期复苏阶段，可能预示着低血容量及组织低灌注，但在危重病过程的后期可能提示着AKI存在。

        液体种类的选择、液体量、输液速度和液体治疗疗程的影响，将在以下段落中进行讨论。

        胶体液

        人们普遍认为在危重病患者中，与输晶体液相比，输胶体液可减少患者液体总量的需求。我们可以用最近的双盲随机试验数据来对胶体液和晶体液的潜在液体节药效应进行评估。这些研究显示输注胶体液有中度的液体节约效应，至少在综合ICU的患者是这样(表1)。但在脓毒症患者中，这样的效应相当有限。

        表1 针对ICU患者的四项随机双盲试验中，胶体液与晶体液的用量比例。

        HES 羟乙基淀粉

        在过去的十年中，重症治疗及ICU病房内静脉输注液体种类的使用已经发生了重大的变化，尤其是胶体液的使用。在一些大型研究结果发布及系统综述更新之后，静脉液体输注种类的选择发生了改变，因为这些研究结果显示在危重病患者(包括脓毒症患者)中输注羟乙基淀粉(HES)液出现了AKI发病率的增加和RRT需求的增加，同时还增加了脓毒症患者的病死率。因此，拯救脓毒症运动(SSC)指南推荐反对HES的使用，鉴于存在发生AKI的风险，FDA也对HES的使用发出了一系列的警告，欧洲委员会也在法律层面做出了限制性的决定，HES不能再用于危重病患者，包括脓毒症和烧伤患者。

        明胶是另一种广泛使用的人工合成胶体溶液;但是，关于输注明胶溶液的获益和损害的研究还非常少，包括明胶的肾损伤风险。最近发表的一篇系统综述中，只纳入了3项评价AKI发病率的研究，样本量也只有212例患者，把患者随机分为明胶溶液组和晶体液/白蛋白组;点估计值显示与明胶相关的AKI相对风险增加了35%。尽管该结果并没有统计学上的显著性，但在脓毒症及接受心脏手术患者的前后队列研究中，它支持AKI的风险增加和明胶的使用这二者之间是具有相关性的。

        白蛋白是一种天然胶体，在有AKI风险或确诊AKI的患者中使用是安全的。因为在SAFE研究中，把6997例有低血容量临床表现的ICU患者随机化，白蛋白组和生理盐水组患者对RRT的需求是相似的。在随机开放研究ALBIOS试验中也显示出了同样的效果，共纳入1818例严重脓毒症或感染性休克的患者，一组每日接受白蛋白60克使血清白蛋白水平大于30克/升，另一组不接受白蛋白治疗，两组之间的AKI发病率和RRT的使用均无差异。这些结果也得到了最新的网络Meta分析的支持，其研究对象是中等确定性的脓毒症患者，结果发现白蛋白组和晶体液组之间的RRT使用也并无差异性。在SAFE和ALBIOS两大研究中，把白蛋白组和对照组之间的液体净平衡量进行对比，均显示白蛋白组的液体正平衡量更少，但差异性并不是非常大。由于这些研究中干预组之间差异并没有统计学意义，所以使用白蛋白来使液体正平衡量更少，这样的潜在获益仍有待证实。

        胶体液可以用于AKI患者或那些有AKI风险的患者吗?在现有的证据基础上，我们可以高度肯定地推荐在这些患者不宜使用HES(图2)。由于上述原因，我们同样不推荐在AKI患者使用明胶，尽管确定性还是非常低(图2)。另一方面，在这些患者中使用白蛋白显示出了它的安全性，但与此同时，在与晶体液进行比较，给予输白蛋白所显示出的获益是很有限的(图2)。由于白蛋白在ICU中的使用可能会增加，我们仍需要大量的研究来评估在什么情况下、哪一种方案、或什么样的危重病患者亚组可能从这些昂贵而有限的资源中获益。

        图2.本文中提到的液体种类相关的肾功能获益及损害评价的总结。X轴上的0点代表该液体对肾功能无益亦无害;文本框偏离0点代表该液体对肾功能存在估计获益或损害。我们在y轴给出了我们的估计可信度。HES羟乙基淀粉。

        晶体溶液

        如今晶体溶液是大多数ICU患者所接受的一线静脉输液种类，尚无可用于AKI患者治疗的最佳晶体溶液。晶体溶液中氯化物成份对肾功能的影响已成为研究的重点，因为在动物模型中，升高血浆氯离子浓度水平会引起进行性的肾血管收缩和肾小球滤过率增加。在健康志愿者中静滴2升生理盐水之后，其血浆中的氯化物浓度较正常血浆要高，表现为肾动脉血流速度和肾皮质灌注均出现下降，但在接受静滴2升缓冲晶体溶液的健康志愿者中，其血浆中的氯化物浓度与接受生理盐者相似的，并未出现上述现象。在许多动物实验中也显示出同样的效果。虽然这些观察给“静脉输注氯化物可改变它们对肾小球滤过率的影响”这一假说提供了合理性，但输注生理盐水是否增加肾功能不全的风险或者说促进肾功能不全的发展，这仍未清楚。尤其是，当pH值下降时血液中的氧释放到组织变得更为有效(由于波尔效应)，而含氯丰富的溶液呈酸性，与缓冲晶体液相比生理盐水是否会削弱或增强肾脏组织氧供，这也仍未清楚。还没有在AKI状态下专门比较不同晶体液的临床试验发表出来，尽管最新的Meta-分析表明高氯液体的使用导致了发生急性肾损伤的风险增加60%，这项观察的统计学意义取决于一项单一的前后研究的结果。在这项前后研究中，含氯丰富的液体(包括有潜在肾毒性的以明胶为基础的胶体溶液)在观察一段时间后均被禁用于ICU，这些不可预测的混杂因素的影响随着时间的推移可能已导致了AKI发病率的波动。

        两项观察性研究(不包括前面提到的Meta分析)报告称静脉晶体液的选择与AKI的发生风险之间并无显著的相关性。此外，最新的一项纳入了14项针对脓毒症患者的随机对照研究的网络Meta分析结果显示，缓冲晶体液和生理盐水相比，RRT需求的差异性与缓冲晶体液的使用并不相关。在SPLIT研究(ICU液体治疗中生理盐水与勃脉力148的对比研究)中，血肌酐水平、AKI的发生率或RRT的需求均无显著的组间差异。同样，在最新的一项SALT研究(平衡晶体液与盐水在ICU中的对比研究)中，对血清尿素或肌酐进行监测，未发现二者存在组间差异，主要不良肾脏事件(住院病死率，新近接受RRT或住院患者最终血肌酐至少为基础值的200%)记录到入组后第30天。

        在SPLIT研究和SALT研究中，患者接受输注的晶体溶液量都很少(两项研究的中位数分别为2升和1.5升)，两项研究的人群特点都是以低敏感患者为主。因此，在这些研究中施用的生理盐水剂量似乎不足以引起临床上明显的肾毒性，即使存在这种肾毒性的可能性。在SALT研究中，接受最大剂量晶体溶液的患者之间，发现接受生理盐水治疗的患者AKI的发生率更高。然而，接受大量生理盐水的患者与接受大量缓冲晶体液的患者之间的系统差异并不能排除。因此，这些对比研究是存在偏倚的，或许不能反映出生理盐水的使用与AKI风险之间的因果关系。在最近的一项接受大量液体复苏的ICU患者的队列研究中(大量液体复苏定义为24小时内接受大于60ml/kg液体)，对疾病严重程度进行校正后，氯化物负荷与AKI风险之间并没有相关性。

        在某些情况下，低质量的研究提高了缓冲晶体液的AKI相关风险较生理盐水低的可能性，初步研究表明缓冲晶体液乳酸林格氏液和勃脉力148可以安全地用于危重病的治疗。目前还没有在AKI患者中把不同的缓冲晶体液进行对比或评估缓冲晶体的选择是否对AKI发展的风险存在影响的研究发表。从现在看来，它至少可以导致AKI的发生和发展，对于危重病患者的补液治疗来说，生理盐水和缓冲晶体液均为可接受的选择(图2)。

        液体容量

        River和他的同事在感染性休克患者中进行的划时代的研究EGDT(早期目标导向治疗)的其中一个目标就是尿量至少0.5ml/kg/h，但是研究流程中并没有详细说明如何去达到这个目标。如上所述，绝对的低血容量引起少尿，这可能已导致人们认为尿量减少是由于危重患者肾脏灌注减少所致，补液治疗会增加尿量。这可能过于简单化了-尤其是在脓毒性AKI的病例中。另外，一种因增加液体平衡而引起的潜在害处已被提出，一项观察性研究在ICU患者的校正分析中发现AKI的风险随着CVP的升高而增加。虽然如此，尿量减少仍然是一项对危重病患者进行补液治疗最常用的指标。同样，在一项针对脓毒症和感染性休克的研究中发现，以少尿作为快速补液指标的病例数占26%，但有趣的是在快速补液1小时之后，这些患者的尿量仍无变化。在一项对重症医学专家进行的全球调查中，几乎一半的受访专家认为尿量增加大于20ml/小时才能说明患者对补液治疗有阳性反应。最近的随机对照CLASSIC研究结果表明，追加补液量并不能增加尿量(图3)。因此，临床医生对快速补液来增加尿量这一反应的期望与所观察到的反应这二者之间可能存在分歧。在补液1升后，尿量出现轻度反应性增加的情况下(如：增加5ml/小时)，若没有其它干预措施，这些额外的液体将需要几天才能排出体外。

        尽管尿量减少是补液治疗的常用指标，但支持这一做法的研究还是非常有限，来自随机对照研究的、有关液体容量和AKI的数据就更少了。一项系统综述和Meta分析，纳入的是有关脓毒症和ARDS患者在复苏阶段之后的液体管理的随机对照研究，结果发现在运用RRT来进行的保守液体管理组与开放液体管理略策组之间并无统计学上的显著性差异(风险比 0.88;95% CI 0.64-1.22)，由于该分析研究仅纳入了三项试验，因此被认为是不够严密的。在CLASSIC研究中，把已经接受了初步液体复苏的感染性休克患者随机分成限制性液体复苏组和标准治疗组，结果发现在液体限制组恶化进展为AKI的患者人数更少。在三大研究之一PROCESS研究中，把感染性休克患者随机分成EGDT组(基于流程的标准化治疗组)和常规治疗组，发现EGDT组的患者接受的液体治疗量更多、新发肾衰的风险更高。应该注意的是，在该研究中补液只是干预措施中的一部分，其中还包括血管升压药物、多巴酚丁胺的使用和输血。重要的是，进展为慢性肾病都不是这些研究中的结果指标;它可能是一个更有力的结果，因为它不会受到不同液体容量引起的不同肌酐稀释程度的影响。

        观察性研究通常用于评估AKI中的死亡率和液体正平衡之间的关系，而不是具体的液体输入，这就阻碍了对液体输入的解释，因为水分排出的减少也同样可导致液体正平衡。考虑这个限制，观察性研究已提示液体正平衡对AKI及正在接受RRT的患者都是有害的。尽管这些分析经过了疾病严重程度的校正，但由于有混杂的风险，所以做出结论时必须要谨慎;同时，由于液体正平衡可能表明了疾病的严重程度而没有反映在用于进行校正的汇总分数中，因此也不能做出有关因果关系的推断。

        总而言之，已有证据表明更多的液体输入或许会加速AKI的进展，而不是减轻AKI，但还不能从现有的数据中得出明确的结论(图2)。尽管更多的液体量似乎与危害有关，但在不同方案的比较中存在的差异阻碍了其临床适用性。AKI包含了广泛的病理生理学特征，并且不太可能获得有关液体输入的“一刀切”的方法。虽然如此，为了增加尿量为而持续补液这一颇具争议的做法或许真的需要谨慎对待。

        图3.在CLASSIC研究中，随机化之后，所观察到的两个治疗组的感染性休克ICU患者在第一个24小时接受的液体容量。研究在9个ICU中进行，共纳入了151名患者，经过感染性休克早期治疗后随机分为限制复苏液体量组和标准治疗组。限制复苏液体量组(蓝色)和标准治疗组(绿色)的复苏液体量和尿量分别以中位数(线)和四分位数间距(方框)来表示。与限制复苏液体量组相比，在标准治疗组追加复苏液体量并不能增加尿量，反而增加了容量过负荷的风险。

        降阶梯复苏策略

        尽管液体复苏是在小心谨慎地引导下进行的，并且采用了早期血管加压药物支持治疗，但急性危重病的初始治疗几乎都会导致液体正平衡及组织水肿，特别是AKI患者。因此，在初始阶段之后，治疗的重点应该转向进一步液体过负荷的预防，以及有效清除积累过多的盐分和水分。采取这样一种积极主动的方法进行液体管理，既包括对液体入量和出量之间平衡的评估，也包括对液体超负荷的临床监测。任何清除液体的策略都必须是从液体输入的合理管理开始，以减少初始及持续液体蓄积，同时还进行持续的液体状态管理来预防液体过负荷，如果入量超过了出量，一旦病情获得了稳定就要通过干预措施来增加液体清除以解决液体蓄积的问题。要实现水分的清除超过其自然丢失，不管是解决还是预防液体过负荷，目前有两种主要方法供临床医师选择，即利尿剂或体外超滤。是选择利尿剂还是选择体外超滤，这取决于肾功能状态、基础尿量、电解质状态和液体过负荷的严重程度;然而，不管是选择哪种方法，对治疗的反应应该定时反复评估，以确保选择的方法一直都是恰当的。对于已确诊的AKI，当有证据表明其用利尿剂治疗是无效的时候，也可能会延迟RRT的使用，这二者在已有AKI的ICU患者人群中的使用与死亡率的增加是无关的。因此，只要适当地评估患者的反应，专门用于治疗患者液体平衡的利尿剂就可能是合乎逻辑的，临床上是可以支持的。

        当采用利尿剂或机械超滤作为积极的液体管理策略时，确定液体超负荷的整体水平(最终目标)和允许从循环中迅速清除而又不引起血流动力学不稳定的液体容量是非常重要的。在病情最严重的患者中，液体超负荷的程度和允许清除的液体量可能在很大程度上是不相关的，从而使得严重液体过负荷的管理更加复杂。重要的是，不同形式的监测告知临床医师有关不同方面的治疗;对液体状态进行的静态评估告知了临床医师液体累积的程度，而对心输出量和组织灌注的动态评估，则给临床医师提供了液体清除速度的耐受程度的相关信息。

        由于统计表上的液体平衡通常都不准确，所以要确定液体过负荷的总量是很困难的，而且在长期危重病状态下并没有考虑到不显性失水以及“体重”的改变。然而，在确定液体过负荷的风险时对每日液体平衡进行统计确实比测量每日体重变化更有指导作用，然而在重症病房中的体重测量可能也是不准确的。即使是最准确的液体平衡统计也不能说清楚在入ICU时不能明确的液体状态。生物电阻抗人体成分分析(BIA)是一种无创的液体评估方法，它可提供对全身、细胞外和细胞内水分的估计情况，可对液体过负荷进行量化。同样，血清NT pro-BNP已被当作心脏对循环过度充盈产生的反应性标志物来进行检验。在ICU中，由BIA和/或BNP来定义的液体过负荷与不良的预后相关;然而，这些措施并没有很好的相关性。总的来说，这些方法虽然很有意思，但还没有在危重病中得到广泛验证，而且它们在使用良好的液体平衡中的好处也还没有被确认。

        在清除液体的过程中，对液体状态的生理学评估和初始复苏过程一样重要，如果液体清除过多或血管再充盈下降，低血容量相关性心输出量下降，可增加肾脏和其它器官损伤复发的风险。液体清除的启动可以被认为是“反向液体复苏”，并且要求与监测推注液体的反应情况一样去进行监测。无论是在临床实际工作中还是在科研设计中，在液体清除过程中都应该考虑到其它器官损伤的可能性。对FACTT(液体和导管治疗试验)中的一小组亚组患者进行随访，发现保守液体管理组(应用利尿剂)因肺损伤接受机械通气的时间明显缩短，与开放液体管理组相比，保守液体管理组的患者从危重病状态恢复之后的认识功能较差。从理论上来分析，这可能与液体清除过程中脑组织低灌注的短暂发作有关，因为在保守液体管理组中“再次休克”的发生率较高。最近，一种简写为“FACCT-LITE”的液体策略已被提出，该方法引起的呼吸和肾脏结果与FACCT中的保守液体管理组是相似的，但“再次休克”的发生率与开放液体管理组相似，这表明在本方案中，清除液体时强调血流动力学的稳定性是有价值的。

        总的来说，液体过负荷与危重病的不良预后强烈相关;然而，液体过负荷的解决可能有一定难度，并且容易出现并发症。因此，尽可能去减少液体过负荷是非常重要的。鉴于血流动力学的耐受性，清除液体的策略需要仔细去滴定和监测，连续的方法可能具有更好的耐受性。在肺损伤或脓毒症的成人(或儿童)重症患者中实施限制或解决液体过负荷的策略已显示出了增加患者非机械通气天数及缩短ICU住院时间的结果;然而，对死亡率和远期预后的影响仍未确定。对于患者的短期和长期临床预后仍然需要大型随机试验来验证，以确定危重病患者包括AKI患者的最佳液体管理策略。

        展望

        综上所述，对有AKI风险或已确诊AKI的患者优化液体管理都存在潜在的获益。另一方面，由于静脉输液种类的选择、输液的时机、输液的速度和输液量的影响，这些患者随时可能受到相关风险的损害。迫切需要更好的技术来对我们的患者血容量和水化状态进行评估，这甚至超出了对液体反应性的评估。生物电阻抗向量分析诊断法(BIVA)或许能给我们带来一些希望。我们已经改善了这些患者的液体管理(表2)，并可能继续这样做，通过进行高质量的临床研究，以确保我们能在适当的时间内以适当的速率给合适的病人输注合适的液体。如果是这样，我们将可能会继续改善有AKI风险及确诊AKI的危重病人的治疗和整体预后。