新机制降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂所受关注日益增加。美国食品与药物管理局(FDA)已批准上市的SGLT2 抑制剂有卡格列净、达格列净和恩格列净。2015 年美国188bet在线平台网址 学会(ADA)年会开设了SGLT2 专场，百余篇相关研究摘要发布，是本届会议的热点话题。本文结合2015 ADA 相关内容，概述SGLT2 抑制剂的有效性、安全性及未来研究方向。

有效性

        SGLT2抑制剂选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT2，减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄(可达80 g/d)，进而降低血糖。研究表明：该药与安慰剂相比降低糖化血红蛋白(HbA1c，约0.5%～1.0%)，与目前标准治疗的常用口服降糖药物相比其初始HbA1c 下降幅度类似;在单药、联合口服药或胰岛素治疗时都有很好降HbA1c作用;因其作用机制，该药在2 型188bet在线平台网址 (T2DM)任何阶段均可使用，在肾小球滤过率估计值(eGFR)<45～60 ml/min·1.73 m2 时疗效会降低。此外，SGLT2 抑制剂还有减重(0～2 kg，且6～12 个月保持稳定)、降压(同时降低收缩压和舒张压，为2～4/1～2 mmHg)、降低血尿酸水平和蛋白尿等优点。

        2015 ADA 和欧洲188bet在线平台网址 研究学会(EASD)立场声明新增加了有关SGLT2 抑制剂联合用药的推荐，以其目前所表现出的疗效，SGLT2 抑制剂被认为是一种合适的二、三线用药，可与二甲双胍或其他药物联合使用。SGLT2 抑制剂在2015 年美国临床内分泌医师学会(AACE)和美国内分泌学会(ACE)指南中的地位也明显提升。

与二甲双胍联用

        目前SGLT2抑制剂的最常见临床用药方式是与二甲双胍联用。2015 ADA年会上发布的一项Ⅲ期临床试验显示，经过24周治疗，与恩格列净单药或二甲双胍单药相比，恩格列净联合二甲双胍的所有4个剂量组均有更高HbA1c<7%的达标率，各组HbA1c降幅与基线相比均有显著统计学意义。不良事件总发生率在所有治疗组类似。恩格列净与二甲双胍固定剂量复方制剂已于2015年6月在欧盟获批。

三药联用

        2015 ADA 年会上公布的一项Ⅲ期临床试验显示，在320例接受沙格列汀和二甲双胍后血糖仍未达标( 基线HbA1c：7% ~10.5%)的T2DM 患者中，经过24周治疗后，与安慰剂联合沙格列汀(5 mg)和二甲双胍治疗相比，达格列净(10 mg)联合沙格列汀(5 mg)和二甲双胍治疗组的HbA1c 下降更显著(-0.82% 对-0.10% ，P<0.0001)、HbA1c<7%的达标率也更高(38%对12%，P<0.0001)。

获益人群

        曼尼托巴大学的吴(Vincent C. Woo)教授在其SGLT2抑制剂专场报告中总结：SGLT2抑制剂在不同体质指数(BMI)人群中降HbA1c、减重和降压作用相似;在不同HbA1c基线人群中，减重作用相似;在HbA1c 基线水平高的患者中，降压作用更显著;亚组分析结果显示SGLT2抑制剂在相对年轻、HbA1c基线水平较高、eGFR>90 ml/min·1.73 m2的患者中降糖效果更好。

        帕里克(ShamikParikh)等人在2015 ADA年会上报告了一项纳入10项随机对照双盲临床试验的荟萃分析。结果显示达格列净降糖效果及其诱导的尿葡萄糖水平不受患者基线白蛋白尿水平影响，T2DM伴蛋白尿患者中达格列净治疗有效，多数患者在治疗24周后出现尿蛋白水平降低而非升高。

降压作用

        芝加哥大学医学院、美国高血压学会(ASH)高血压管理中心主任巴克里(George L. Bakris)教授在2015 ADA 年会上详细解读了SGLT2抑制剂对钠代谢和血压的影响。

        Bakris教授指出，管球反馈是肾小球滤过率自身调节的重要机制之一，188bet在线平台网址 早期超滤过状态部分就是因为管球反馈的异常，而SGLT2抑制剂可通过增加远曲小管钠离子含量影响致密斑重置管球反馈，从而达到降低超滤的作用。使用正常大鼠和188bet在线平台网址 大鼠模型的单个肾小球滤过率(SNGFRs)研究发现，短期和长期使用SGLT2抑制剂都可降低SNGFR，且短期效果更明显，短期用药也会明显增加尿钠含量。降压效果部分是因为促进尿钠排泄以及渗透性利尿作用。兰伯斯(LambersH)等人开展的小样本对照研究显示，治疗12周后，达格列净和氢氯噻嗪可有效降低患者24小时收缩压、体重;亚组分析显示达格列净有效降低血容量和eGFR(约10%)。

        综上可见，达格列净降压作用应和利尿相关。但达格列净夜间降血压作用减弱，机制尚不清楚。达格列净可增加肾素和血管紧张素Ⅱ分泌，同时可少量增加脑钠利尿因子(BNP)，这与血容量减少的反应不相符。可能的解释是该药会短暂增加促红细胞生成素(EPO)分泌，从而增加BNP分泌，其中机制仍需研究明确。

        一项纳入27项随机对照试验，涉及12960例患者数据的荟萃分析显示，SGLT2抑制剂能够显著降低基线收缩压(-4 mmHg)和舒张压(-1.6 mmHg)。

安全性

副反应

        目前观察到的SGLT2抑制剂副反应包括：①生殖系统霉菌感染，泌尿系统感染轻度增加;②该类药物有渗透性利尿作用，可能出现容量不足的相关症状;③可逆性轻度血肌酐升高、尿钙排泄量增加、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)轻度升高。尚无该类药物对微血管和大血管并发症影响的研究，其心血管安全性研究均在进行中。

心血管安全性

        2015 ADA 年会上公布了2项关于达格列净心血管安全性的荟萃分析。雅各布(Stephan Jacob)教授分析了具有心脏病、高血压病史的老年患者数据，结果显示达格列净减少主要心脏不良事件(MACE)风险(风险比：0.92)、MACE 或不稳定型心绞痛风险(风险比：0.82)。

        约翰逊(Eva Johnsson)教授对19项Ⅱb/Ⅲ期临床研究进行荟萃分析，结果显示达格列净较对照药物不增加MACE、MACE或不稳定性心绞痛、心血管死亡、心肌梗死(MI)及卒中发生风险。

在亚洲人群中的安全性

        中日友好医院的杨文英教授在2015 ADA 年会上报告了达格列净在亚洲人群中的肾脏安全性荟萃分析结果。

        研究共纳入8 项比较达格列净(5 mg 或10 mg)与安慰剂的Ⅱb/Ⅲ期研究。结果显示，达格列净治疗1 周后，平均eGFR出现小幅下降，但24 周后恢复至近基线水平。安慰剂组、达格列净5mg 和10 mg 组分别有8名(1.6%)、5 名(1.0%)和11 名(2.4%)患者报告了肾功能相关不良事件(均为轻度)。达格列净治疗患者未发生急性肾小管坏死、间质性肾炎、肾衰竭或其他肾功能相关的严重不良事件。三组患者均未出现有意义的血浆电解质水平改变。三组患者钾离子浓度改变分别为0.03 mEq/L、0.01mEq/L 和-0.02 mEq/L，钾离子浓度显著异常(≥6mEg/L)的发生率分别为0%、1.2% 和0.9%，血清肌酐显著异常发生率分别为0.8% 、0% 和0.4%(“ 显著异常”定义为≥1.5 mg/dl)或0.2%、0%和0.2%(“显著异常”定义为≥2.5 mg/dl)。三组患者均未出现血尿素氮的显著异常。研究表明，达格列净在亚洲患者中普遍耐受良好，无相关肾脏毒性。

酮症酸中毒

        2015年5月15日美国FDA 发布关于SGLT2抑制剂治疗可能会引起酮症酸中毒(DKA)的声明，引起学界广泛关注。FDA 不良事件数据库显示从2013 年3 月至2014 年6 月期间，使用SGLT2 抑制剂治疗的患者共发生了20例酸中毒事件，多数为T2DM 患者。体征包括呼吸困难、呕吐、腹痛、疲劳、恶心等。与经典DKA患者血糖相比，这些患者血糖“相对正常”。

        FDA在声明中建议，如188bet在线平台网址 患者出现类似临床表现或体征，医生应注意评估是否存在酮症酸中毒;如确诊酸中毒，应停用SGLT2抑制剂，并纠正酸中毒和监测血糖水平。

        在记录的20例酸中毒事件中，所有患者都明确诊断为酮症酸中毒，大部分患者是高阴离子间隙性代谢性酸中毒，血酮或尿酮水平有升高。部分患者确实存在DKA潜在诱因，包括创伤、尿脓毒病、感染、能量或液体摄入减少等，但约半数患者并没有明显诱因。

        FDA 仍在继续收集与SGLT2 抑制剂治疗相关的DKA和酮症酸中毒不良反应报告。近期彼得斯(Anne Peters) 和布斯(John Buse)等人报告了9例患者中[7 例1 型188bet在线平台网址 (T1DM)、2 例T2DM] 与SGLT2 抑制剂使用相关的13例DKA或酮症。结果显示，SGLT2抑制剂与“血糖相对正常”DKA和酮症似乎有关。

        研究者认为这与该类药物非胰岛素依赖的葡萄糖清除、胰高糖素水平升高以及容量不足有关，建议当SGLT2抑制剂治疗的T1DM或T2DM患者有恶心、呕吐、乏力等症状或有代谢性酸中毒时，应立即评价尿酮和/或血酮。

        研究者认为仅需在SGLT2 抑制剂超适应证用于T1DM 患者时密切关注该问题。根据“血糖相对正常”DKA 发生机制，推测成人隐匿性自身免疫性188bet在线平台网址 (LADA)患者以及长病程需要胰岛素治疗的T2DM患者，当有应激和/或低碳水化合物饮食时也需警惕SGLT2抑制剂相关的“血糖正常”DKA。

未来研究方向

        SGLT2抑制剂作为新药，需关注其疗效随时间的变化以及长期安全性，目前尚无2年以上评价治疗持久性的研究。

        联合用药方面，最令人期待的是SGLT2抑制剂与胰高糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂的联合使用，基于两类药物作用机制及已有资料，推测两者联用能带来更有效血糖控制和体重下降，同时GLP-1受体激动剂(RA)可有效降低SGLT2抑制剂引起的胰高糖素水平升高。

        目前尚缺乏SGLT2 抑制剂之间比较的研究，一项比较SGLT2 和GLP-1 RA的研究正在进行中。

        SGLT2 抑制剂与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)联用可能有协同的肾脏保护效应，用于预防/治疗188bet在线平台网址 肾病有一定前景，目前一项在慢性肾脏病(CKD)3~4 期患者中的相关研究正在进行。

        有必要探究“ 血糖相对正常”DKA的风险人群、发生率，并进一步明确其中机制。

        SGLT2 抑制剂会引起LDL-C升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高、甘油三酯降低，可能机制及潜在影响值得研究。

        此外，应探索SGLT-2抑制剂在188bet在线平台网址 前期、T1DM患者和单纯肥胖患者中的有效性和安全性。

        总之，目前资料表明SGLT2抑制剂降糖疗效好、起效快，能有效减轻糖毒性，同时减重、降压、增加尿酸排泄，低血糖风险低，药物相互作用少，服用方便。临床医生仅需评价eGFR即可决定能否处方。常见副反应发生率低、轻微、可控。随着对这类药物更广泛而深入的研究以及用药经验的逐渐丰富，SGLT2抑制剂会有非常广阔的应用前景。