心血管疾病是2 型188bet在线平台网址 (T2DM)患者的主要死亡原因。T2DM 治疗的重要目标是控制血糖水平，以减少微血管病变的发生，并降低或避免心血管疾病风险。2007 年，《新英格兰医学杂志》发表的一项meta 分析提示，噻唑烷二酮类药物罗格列酮可能增加T2DM 患者心肌梗死和心血管死亡的风险.由此引发了人们对降糖药物心血管安全性的强烈关注。因此，美国食品与药物管理局(FDA)于2008 年发布了T2DM 新药研发的指导意见，要求新型降糖药物上市前必须评估其心血管安全性。基于胰高糖素样肽1(GLP-1)药物包括GLP-1 受体激动剂和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，可葡萄糖依赖性地刺激胰岛素分泌，抑制胰高糖素的不适当分泌，在有效降低血糖的同时，具有不增加低血糖风险、不增加体重等优势。近年来，多项评估基于GLP-1 药物心血管安全性的大型临床研究先后发布。2015 年6 月，美国188bet在线平台网址 学会(ADA)年会上公布了最新的两项大型临床研究TECOS 和ELIXA 的结果，证实DPP-4 抑制剂西格列汀和GLP-1 受体激动剂利司那肽(Lixisenatide)具有良好的心血管安全性。本文对这两项研究的主要结果进行解读，并对基于GLP-1药物的心血管安全性进行评述。

TECOS研究的主要结果

        TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估西格列汀治疗T2DM的心血管安全性。

        研究对象为来自38个国家673个中心的14671例合并心血管疾病(冠状动脉性心脏病、缺血性卒中及外周动脉疾病)病史的T2DM患者，年龄≥50 岁、糖化血红蛋白(HbA1c)为6.5% ~8.0%。受试者被随机分为两组，在常规降糖治疗基础上分别加用西格列汀(7332例)或安慰剂(7339 例)治疗，首要复合终点为首次发生的心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院)，次要复合终点为首次发生的复合心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)，其他次要终点包括全因死亡、因心力衰竭住院等。两组间的基线特征(年龄、人种分布、体质指数、188bet在线平台网址 病程、HbA1c水平等)相匹配，随访时间中位数约为3年。

        结果显示，在符合方案(PP)分析人群的非劣效性分析中，西格列汀组与安慰剂组之间首要复合终点事件的发生率均为9.6%，风险比(HR)为0.98，95%置信区间(CI)为0.88~1.09(P<0.001);在意向性治疗(ITT)人群的优效性分析中，西格列汀组与安慰剂组之间首要复合终点事件的发生率分别为11.4% 和11.6%(HR=0.98，CI 为0.89~1.08，P=0.645);对于次要复合终点事件的发生率方面，PP人群的非劣效性分析显示，西格列汀组与安慰剂组分别为8.4%和8.3%(HR=0.99，95% CI 为0.89~1.11，P<0.001)，而ITT 人群的优效性分析显示，西格列汀组与安慰剂组均为10.2%(HR=0.99，95% CI 为0.89~1.10，P=0.84)。此外，ITT人群分析提示，因心力衰竭住院率均为3.1%(HR=1，95%CI为0.83~1.20，P=0.98)。研究结束时，西格列汀组HbA1c水平较安慰剂组降低0.29%，研究期间两组患者在严重低血糖、胰腺炎、胰腺癌发生率方面无明显差异。

ELIXA研究的主要结果

        ELIXA(The Evaluationof Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome)研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，旨在评估利司那肽在治疗T2DM中的心血管安全性，是首个发布的GLP-1 受体激动剂心血管安全性研究。

        该研究共纳入来自49个国家782 个中心的6068 例T2DM合并急性冠脉综合征(ACS)患者，全部受试者在180天内均发生过ACS(包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死及不稳定型心绞痛)。受试者在常规降糖治疗基础上，被随机分为加用利司那肽(3034例)和安慰剂(3034例)治疗。基线时利司那肽组和安慰剂组HbA1c分别为(7.7 ± 1.3)% 和(7.6 ±1.3)%，HbA1c、年龄、体质指数、188bet在线平台网址 病程等基线资料相匹配。首要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院，次要终点为首要终点合并因心力衰竭住院和(或)冠状动脉血运重建、全因死亡等，随访时间中位数约为3年。

        结果显示，利司那肽组首要复合终点事件的发生率与安慰剂组相似(13.4% 对13.2%，HR=1.02，95% CI为0.89~1.17);利司那肽组首要心血管终点事件合并因心力衰竭住院的发生率与安慰剂组相似(15.0% 对15.5% ，HR=0.97，95% CI 为0.85~1.10);心血管死亡合并因心力衰竭住院的发生率在利司那肽组和安慰剂组中分别为8.2% 和8.3% (HR=0.97，95% CI为0.82~1.16);因心力衰竭住院的发生率在利司那肽组和安慰剂组分别为4.0% 和4.2% (HR=0.96，95% CI为0.75~1.23)，无心力衰竭病史亚组中因心力衰竭住院的发生率在利司那肽组和安慰剂组分别为2.4%和2.5%(HR=0.97，95% CI为0.67~1.40)，有心力衰竭病史亚组中因心力衰竭住院的发生率在利司那肽组和安慰剂组分别为9.7%和10.2%(HR=0.93，95% CI 为0.66~1.30)。此外，研究结束时利司那肽组的平均HbA1c较安慰剂组下降0.27%。研究期间两组患者严重低血糖、胰腺炎、胰腺癌等事件的发生率无显著差异。

基于GLP-1药物具有良好的心血管安全性

        FDA 指导意见中推荐的方法学要求评估降糖新药的心血管安全性研究应纳入心血管疾病高风险患者，治疗组与对照组之间首要心血管事件HR的95% CI上限应<1.3。在TECOS研究中，纳入患者平均年龄为65岁，合并心肌梗死、冠状动脉血运重建治疗、冠状动脉造影显示至少一处≥50%的狭窄、缺血性卒中、颈动脉狭窄≥50%、有客观证据的外周动脉疾病等病史，其中约42%患者有心肌梗死病史，接受冠状动脉介入治疗和冠状动脉搭桥术者分别约为40%和25%。在ELIXA研究中，纳入患者均为180 天内有过ACS病史(实际上，从ACS发作到随机分组的平均间隔仅72天)，在ACS发作前约22%已有心肌梗死病史，在治疗前约22%已有心力衰竭病史。因此，上述两项研究都是在已有心血管疾病病史的高危人群中进行的，完全符合FDA的研究设计要求。上述两项研究均为事件驱动的临床试验，且随访观察时间都在2年以上。研究组与对照组间的血糖控制水平差别均较小，以减少血糖控制水平差异作为混杂因素的潜在影响。研究结果提示，西格列汀和利司那肽治疗不会增加任何不良心血管终点事件的发生风险，与安慰剂相比达到了非劣效性设计的研究假设。

        2013年公布的SAVOR和EXAMINE两项研究也显示，DPP-4抑制剂沙格列汀和阿格列汀不增加主要心血管不良事件的风险，但沙格列汀小幅度增加因心力衰竭住院的风险。TECOS研究和ELIXA 研究纳入的患者本身可能就伴有增加心力衰竭住院风险的合并症，例如心力衰竭、肾功能不全等，但在两项研究中基于GLP-1 药物治疗均未增加因心力衰竭住院的发生率。因此，基于GLP-1药物具有良好的心血管安全性。

        我国T2DM患者数量巨大，诊断率、治疗率及血糖控制达标率均较低，而且往往合并高血压、血脂异常等其他心血管危险因素，故选择降糖作用确切并且心血管安全性良好的药物非常重要。TECOS 研究中纳入的亚洲患者比例达到22%，而ELIXA 研究纳入的亚洲患者比例也有约13%。期待着研究者对这两项临床试验结果进行进一步的亚组分析，其中包括对亚洲患者数据的亚组分析，这将为我国T2DM治疗的临床实践提供指导。

        综上所述，基于GLP-1药物在T2DM治疗中的心血管安全性已经得到了证实，随着后续更多的大型临床终点研究结果的陆续公布，有关其心血管安全性的讨论必将尘埃落定。因此，对于合并心血管疾病的T2DM 患者，基于GLP-1 药物是一种安全、有效的降糖治疗新选择。