老年188bet在线平台网址 的药物治疗要根据患者的病理生理特点选择有效的降糖药，将血糖控制在合理水平，最大限度提高药物的安全性避免药物的不良反应，同时还要考虑经济状况、社会及保障支持;也就是说，要处理好药物治疗的有效性、安全性及经济三者的关系，预防188bet在线平台网址 急性并发症和延缓慢性并发症进程，提高患者的生活质量及延长寿命。本文就老年188bet在线平台网址 不同口服联合用药方案成本药效相关研究进行概述。

        老年188bet在线平台网址 患者的临床特点

        美国老年病学会定义65岁或以上的188bet在线平台网址 患者为老年188bet在线平台网址 ，其中包括老年期起病的188bet在线平台网址 患者和青壮年期起病而延续至老年期者;这些患者绝大多数为2型188bet在线平台网址 ，仅少数为典型的1型188bet在线平台网址 [1]。

        近期法国有一项GERODIAB研究报道了纳入987例年龄≥70岁、血糖控制及5年发病率/死亡率的2型188bet在线平台网址 患者研究，其中89.7%合并高血压，85%合并血脂异常，37.3%肾小球滤过率<60ml/min，31.2%存在冠状动脉供血不足，30.5%存在体位性低血压，28.8%存在认识功能障碍，15.8%存在脑血管疾病，12.4%存在营养不良，10.1%合并心功能衰竭;28.2%存在周围神经病变，26%存在188bet在线平台网址 视网膜病变，25.6%存在下肢血管病变;研究随访前6个月中其低血糖发生率33.6%、酮症酸中毒及高血糖高渗状态发生率均为0.9%[2]。随着年龄增长身体的器官功能衰退、认知能力减退、合并或并发多种疾病、疾病的病程等复杂因素影响，老年188bet在线平台网址 患者的药物治疗要注意其临床特点：①随年龄增长的生理改变，老年188bet在线平台网址 患者其症状可以不典型，甚至不少患者因大血管、微血管等慢性并发症或高血糖危象而就诊。因此，许多老年188bet在线平台网址 患者被诊断时已存在严重胰岛细胞功能障碍及慢性并发症，较年轻188bet在线平台网址 患者具有更高的心脑血管死亡率[1]。②老年188bet在线平台网址 患者机体的功能衰退，常伴有多种慢性疾病，需应用多种药物，因而药物之间的相互作用增加，如噻嗪类利尿剂、糖皮质激素等可影响降糖药的疗效，有的药物可加重肝肾功能损害。③2型188bet在线平台网址 作为代谢综合征的一个组分与其他疾病互相影响，加重病情。国内也有报道老年人群中2型188bet在线平台网址 合并代谢综合征各项异常患病率较高，未合并异常仅占3.3%;老年男性人群受代谢综合征影响大，合并异常越多对新发188bet在线平台网址 影响越大[3]。④老年188bet在线平台网址 患者容易发生低血糖。除药物因素外，还与老年人的生理机能减退有关。老年人肝脏糖异生功能减退，肝糖原生成及储存量少;胰升血糖素、肾上腺素等升血糖激素释放减少，对血糖的调控能力减退;肾脏滤过功能逐渐下降，易引起药物蓄积。因此，老年188bet在线平台网址 患者使用降糖药物治疗时，低血糖风险相应增加，且低血糖多较为严重、持久。

        老年188bet在线平台网址 口服降糖药的选择

        1.老年188bet在线平台网址 的血糖控制目标

        从DCCT、UKPDS研究到ACCORD、VADT等循证医学证据，近年来国际188bet在线平台网址 组织及各国专业学会都开始强调血糖控制目标的个体化，专门针对老年188bet在线平台网址 血糖控制目标还缺乏循证医学依据，但根据老年188bet在线平台网址 的机体脏器功能、认知能力良好及预期生存期等也提出具体的血糖控制目标，中华医学会内分泌学分会发布了与老年188bet在线平台网址 相关的血糖控制目标专家共识，建议：若患者脏器功能和认知能力良好、预期生存期>15年，应严格控制188bet在线平台网址 血红蛋白(HbA1c)<7%;若患者合并其他疾病、预期生存期5～15年，可适当放宽至HbA1c<8%;若患者既往有严重低血糖史、合并其他严重疾病、预期生存期<5年或执行治疗方案困难如精神或智力或视力障碍等以及医疗等条件太差，可放宽至HbA1c<9.0%。HbA1c较高者应避免发生高血糖症状、急性代谢紊乱和感染[4]。

        2012年美国老年病学会推荐，对于健康、基础状态良好的老年患者，HbA1c控制目标为<7.5%;而对于年老体弱、预期寿命<5年或强化血糖控制的风险高于获益的老年人，HbA1c控制目标为<8.5%[1]。

        2.口服降糖药物的选择

        初诊断的老年188bet在线平台网址 患者首先考虑单一口服降糖药，当单一用药疗效欠佳时宜联合应用口服降糖药。根据病情、低血糖风险、药物不良反应，整体评估治疗费用包括药物相关费用效价、血糖监测费用及并发症治疗费用等选择口服降糖药。目前临床口服降糖药物包括双胍类、胰岛素促分泌剂(磺脲类和格列奈类)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类及二肽基肽酶-4抑制剂。

        【二甲双胍】二甲双胍经受了半世纪实践考验，可增加胰岛素敏感性、加强外周组织对葡萄糖摄取，抑制肝脏糖异生，减少肝葡萄糖输出，减少肠道葡萄糖吸收等多重机制发挥降糖作用，平均降低HbA1c约1.5%[5];另外，还降低体重、降低LDL、增加HDL、轻度降低血压以及保护血管内皮细胞等对心血管系统起保护作用;低血糖的风险低;降低死亡率;降低肿瘤发生风险等[6,7]。二甲双胍是目前美国188bet在线平台网址 协会(ADA)等指南推荐的一线降糖药[8]。但胃肠道不良反应常见，发生率及严重程度与剂量相关，老年患者尤为明显;另外，也有肝肾毒性及乳酸中毒的可能性，对伴有肾功能不全的老年188bet在线平台网址 患者应慎用或减少剂量。但肾功能不全患者使用二甲双胍也存在争议，

        最近瑞典学者NilsEkstrom等报道51675例2型188bet在线平台网址 患者使用二甲双胍4年随访，显示血清肌酐清除率46～60ml/(min·1.73m2)时并不增加酸中毒风险，作者提出轻中度肾功能不全患者仍可考虑使用二甲双胍，其益处大于害处[9]。2012年ADA专家共识建议当患者血清肌酐≥1.4mg/dl(女性)和≥1.5mg/dl(男性)，或者肌酐清除率<60ml/min时，应避免使用双胍类药物[8]。存在严重肝功能不全的老年患者同样需慎用。

        【磺脲类药物】磺脲类药物通过作用于胰岛B细胞受体以促进胰岛素释放，目前我国常用磺脲类药物有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲及格列喹酮。格列本脲及其代谢产物均有活性，低血糖是格列本脲最重要且常见、有时是致命的不良反应，低血糖反应十分顽固，不能见症状好转就以为没事了;另外还通过肾脏排泄，肾功能不全可引起体内堆积，故老年188bet在线平台网址 、肾功能不全患者服用时更应注意。各种磺脲类药物半衰期长短不一，低血糖风险也不同，格列吡嗪存在一种活性代谢产物，而格列美脲代谢产物无活性，故肾功能不全低血糖风险少。老年188bet在线平台网址 患者应考虑避免应用长效磺脲类药物，选择降糖温和、半衰期不长的磺脲类，如格列美脲或格列吡嗪等;格列喹酮也是较短作用时间的降糖药，老年人也适宜;ADVANCE研究也显示格列齐特在血糖达标时也有较低的低血糖发生[10]。另外，老年人要酌情调整磺脲类药物剂量，剂量不宜过大，服药时应禁酒，避免酒精诱发或加重空腹时磺脲类药物降糖作用而发生严重低血糖。

        【格列奈类】格列奈类主要抑制ATP依赖性钾通道,诱发胰岛素分泌，较磺脲类起效快，血浆半衰期短，低血糖风险小。临床上有瑞格列奈、那格列奈及米格列奈。DelPrato等观察了3702例年龄>64岁的老年188bet在线平台网址 患者，分别使用那格列奈、二甲双胍以及格列本脲，那格列奈组低血糖6.5%低于格列本脲组2.2%，二甲双胍未出现低血糖事件[11];GiuseppePapa等的研究显示瑞格列奈低血糖几率低于格列本脲。格列奈类低血糖风险低于磺脲类药物，更适合于老年188bet在线平台网址 患者，但格列奈类需一天多次给药，价格也高于磺脲类药物，增加了老年188bet在线平台网址 患者的经济负担。

        【噻唑烷二酮类】噻唑烷二酮类(thiazolidinedione，TZD)主要改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，罗格列酮及吡格列酮均在我国上市。一些国外学术组织对罗格列酮在心血管方面的安全性存在一些争议，临床研究也显示使用罗格列酮的老年女性患者其骨折风险性增加[12]。我国食品药品监督管理局也发通知各级医疗机构要加强罗格列酮及其复方制剂使用管理。对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的188bet在线平台网址 患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续使用。作者认为老年患者如有心衰病史或有心衰危险因素、心脏病史，尤其是缺血性心脏病病史，骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史，为了保证用药安全，禁用罗格列酮。另外，也可出现水钠储留和体重增加的不良反应，慢性肾功能不全的老年患者也应慎用。吡格列酮在临床前、上市后临床研究及流行病学提示，吡格列酮可能小幅增加膀胱癌的发生风险，长期使用风险增加。建议老年188bet在线平台网址 合并膀胱癌患者、有膀胱癌病史应避免使用吡格列酮;在有效治疗的前提下，尽量使用低剂量的吡格列酮;使用吡格列酮治疗，尤其是长期或高剂量治疗的患者，应定期进行检查;如患者在使用吡格列酮过程中如出现血尿、尿频、尿急、排尿疼痛等症状，应立即就诊;医生应定期评估吡格列酮的治疗效益，权衡用药利弊，为患者制定合理、安全的188bet在线平台网址 治疗方案[13]。

        【α-葡萄糖苷酶抑制剂】α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGIs)有阿卡波糖及米格列醇，我国常用阿卡波糖。有报道192例年龄>65岁的老年188bet在线平台网址 患者使用阿卡波糖12个月较安慰剂组降低HbA1c为0.6%(P<0.05);未见阿卡波糖组发生低血糖事件[14]。老年188bet在线平台网址 患者的心功能不全、心血管疾病、肝功能不全、肾功能不全、乳酸酸中毒、单独口服降糖药导致低血糖、水肿、体重增加等因素考虑其药物安全性，阿卡波糖有一定优势，但它也常表现腹胀等胃肠道反应，部分患者较难耐受，甚至要改换其他降糖药。

        【二肽基肽酶-4抑制剂】二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4，DPP-4)抑制剂主要是抑制DPP-4的活性，保护内源性肠促胰素与葡萄糖依赖性胰岛素多肽的活性。DPP-4抑制剂是ADA/EASD指南中推荐的二线治疗药物之一，可单独或与二甲双胍、磺脲类药物、TZDs、胰岛素联合应用[8]。目前临床应用的DPP-4抑制剂主要有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等。DPP-4抑制剂单药治疗可使HbA1c下降0.5%～0.8%，极少发生低血糖，对体重无明显影响，且无明显不良反应、具有良好的耐受性;与其他药物联用时可能增加低血糖风险[8,15]。老年188bet在线平台网址 患者中应用该类药物应注意肾功能情况，对中、重度肾功能不全者应首选阿格列汀和利格列汀，因其仅极少部分经肾脏排泄，不会引起药物蓄积，而西格列汀、维格列汀、沙格列汀主要通过肾脏排泄，需适当减量。此外，DPP-4抑制剂是一类新药，其长期老年188bet在线平台网址 药效、安全性有待进一步评估。