骨骼脆弱显然不是一件好事，不过科学家们怀疑，基因工程小鼠的骨骼和身体的其余部分之间的某处联系中，可能隐藏了一个答案，能够帮助肥胖者避免一些由肥胖带来的健康困扰。佐治亚大学医学院的研究人员最近报告说，拥有脆弱骨骼的小鼠有很强的代谢能力，即使是在高脂肪饮食条件下。这篇研究发表在最近的Molecular and Cellular Endocrinology杂志。

　　McGee-Lawrence博士是该研究的第一作者，她说道：“我们都知道骨头对于生物运动力学、保护内脏器官和储存身体内的钙都是很重要的。但在过去10年左右，人们才真正开始明白骨骼的功能远超过这些。事实上，它是体内有一个非常重要的内分泌作用。”骨的代谢影响被她定义为“新边界”，而骨代谢的研究对于得到完整骨骼作用的答案很重要。确定骨作为一个内分泌器官的证据将指向对肥胖有关的2型188bet在线平台网址 进行干预的新方法。

　　McGee-Lawrence重点研究的是分子HDAC3，它是分布在体内的调控基因表达的一个重要调控子，可使得基因表达上升或下降。当研究小组在骨骼中删除HDAC3，他们并不惊讶地发现小鼠的骨骼表现较弱。不过惊奇地是，小鼠的主要代谢能力也随之调整。尽管基因敲除的小鼠进食量与对照相比正常，但它们有较少的体脂肪和较低的空腹葡萄糖水平，葡萄糖使用的效率增高，而且胰岛素的使用也更有效（靶向器官的敏感度增加）。2型188bet在线平台网址 的小鼠和人类的症状中，其中一个就是肝脏的胰岛素敏感性降低。而HDAC3敲除的小鼠肝脏对胰岛素非常敏感。

　　研究人员开始寻找导致这个表型的“嫌疑者”。骨钙素，是由成骨细胞生产，是已知的最被认可能够影响胰岛素分泌和灵敏度的骨源性分子。可是他们在敲除的老鼠身上发现，骨钙素水平比对照反而更低。

　　随后他们转向肝脏。肝脏对于消化，管理代谢和储存能量有重要意义。既然HDAC3敲除小鼠有更好的新陈代谢率，那到底是骨中的什么物质，与肝脏沟通改变了代谢？研究人员怀疑是有助于肝脏保持健康的胰岛素敏感性的一种分子，这个分子可能是骨保护素（osteoprotegerin，OPG）。OPG也由成骨细胞分泌，能保护降低骨中的骨分解量。这个分子的功能被模仿制成药物狄诺塞麦，新一代骨质疏松症的药物之一。

　　HDAC3基因敲除小鼠表现出高水平的OPG。除了它在骨架的作用，OPG可以在血液中运输到肝脏，减少炎症。减少肝脏炎症意义着胰岛素敏感性的改善，这使OPG成了一个有力的“嫌疑者”。如果OPG的确是代谢增加的原因，这可能意味着一种现有的药物将能直接解决肥胖这种可预防的疾病，甚至包括2型188bet在线平台网址 和心血管等

　　doi:10.1016/j.mce.2015.02.001

　　PMC

　　PMID

　　Conditional deletion of Hdac3 in osteoprogenitor cells attenuates diet-induced systemic metabolic dysfunction

　　Meghan E. McGee-Lawrence, Thomas A. White, Nathan K. LeBrasseur, Jennifer J. Westendorf

　　Abstract

　　Obesity is a major health epidemic in the United States and a leading cause of preventable diseases including type 2 diabetes. A growing body of evidence indicates that the skeleton influences whole body metabolism and suggests a new avenue for developing novel therapeutic agents, but the underlying mechanisms are not well understood. Here, it is demonstrated that conditional deletion of an epigenetic regulator, Hdac3, in osteoblast progenitor cells abrogates high fat diet-induced insulin resistance and hepatic steatosis. These Hdac3-deficient mice have reduced bone formation and lower circulating levels of total and undercarboxylated osteocalcin, coupled with decreased bone resorption activity. They also maintain lower body fat and fasting glucose levels on normal and high fat chow diets. The mechanisms by which Hdac3 controls systemic energy homeostasis from within osteoblasts have not yet been fully realized, but the current study suggests that it does not involve elevated levels of circulating osteocalcin. Thus, Hdac3 is a new player in the emerging paradigm that the skeleton influences systemic energy metabolism.

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