最新研究显示，我国188bet在线平台网址 患病可能已超过1亿，18岁以上人群糖耐量异常患病率超过50%。可见未来我国所面临的健康形式是多么严峻[1]。高热量、高脂肪饮食、缺乏运动、188bet在线平台网址 家族史、肥胖、胰岛素抵抗、胰岛功能障碍是当前公认的188bet在线平台网址 发病风险因素。DeFronzo针对2型188bet在线平台网址 提出了八大病理生理机制[2]。除了生活习惯干预和药物治疗外，代谢性外科手术治疗也成为学界关注的热点。但是，当目前为止，只有手术治疗在预防188bet在线平台网址 发生、逆转短病程188bet在线平台网址 和控制血糖方面效果非常理想。强化生活方式干预(体重下降7%~10%)对预防188bet在线平台网址 发生的效果也是非常显著(芬兰研究、中国大庆研究、美国DPP研究)，但对于是否可以减少188bet在线平台网址 患者全因死亡方面仍存在争议(Lookahead研究)。

肠道菌群种类

        人类小肠和大肠含有大量细菌，每克肠道内容物含有1011-12个细菌，整个肠道的细菌总数重1.9kg，相当于肝脏的重量，95%以上是厌氧细菌。早期的研究是通过培养方法观察的，所能发现的肠道菌群是拟杆菌属、真细菌属、双歧杆菌属、胨链球菌属、梭菌属、瘤胃球菌属、梭菌属及乳酸杆菌属[3]。9门类细菌中主要成份是拟杆菌和厚壁菌门。最近一项针对肠道菌群SNP研究发现人类肠道九种常见细菌门类是古生菌、放线菌、拟杆菌、变形菌、梭状芽孢菌、杆菌、月形单胞菌及其他未明菌，优势细菌有101种类，其中66种类占99%的已知细菌序列[4,5]。

        胎儿期肠道粪便为无菌状态，出生后1年内肠道菌群的含量和种类达到成人状态，开始菌种主要来自母亲及其周围环境，随后开始食物喂养，肠道内细菌受到食物影响发生迅速改变，4岁时肠道菌群发育完成[6]。其肠道菌群受宿主基因遗传相关的肠道微环境、细菌接触史、机体健康状态以及环境因素的影响。如同卵双胞胎虽然喂养环境不同，肠道菌群却比无关个体更加相似。而环境因素的影响相对较小，因为夫妻双方的肠道菌群差异与无关者的差异情况相似。食物对肠道菌群的影响仍存在争议。虽然有报道说配方奶粉喂养的婴儿双歧杆菌数量较少，但是其他研究不支持这一发现。肠道菌群向成人化成熟过程的影响机制可能相当复杂。但是肠道菌群一旦发育成熟，其菌群虽然稍有波动，但其核心菌群则相对稳定，可一直保持到70岁。一次口服抗生素可短时间内(4周)改变肠道菌群，但之后肠道菌群逐渐会恢复到原先的状态。总体而言，一个个体的一生中肠道菌群保持相对恒定，而个体间的菌群差异更加显著[7-10]。

肠道菌群对体重的影响

        很早之前就发现特定饲料或在饲料中添加抗生素或某些可显著提高牲畜的重量[11]。Gordon及同事首先探索了肠道菌群作为环境因素对实验动物肥胖发生的影响。他们的研究发现常规条件下饲养的小鼠虽然进食量比无菌饲养的小鼠进食量少，但是总体脂肪重量比无菌饲养的小鼠重42%。他们还发现如果向无菌饲养的小鼠肠道内移植常规饲养小鼠的粪便，小鼠摄食量没有增加，而接受粪便移植的小鼠的脂肪重量比不接受移植的小鼠的脂肪重量重60%[12]。如果同一种小鼠分别移植来自ob/ob小鼠粪便或非肥胖小鼠的粪便，接受ob/ob小鼠粪便的小鼠的脂肪重量更大[13]。这些研究提示，肠道细菌的存在提高了食物吸收效率。对无菌小鼠抵抗膳食性肥胖机制的探索发现，无菌饲养的小鼠肠道分泌的一种可抑制脂肪细胞膜上的脂蛋白酯酶活性的因子(禁食诱导的脂肪因子，FIAF)升高[12]，进而脂肪细胞摄取脂肪酸，同时这些小鼠的肝脏和骨骼肌细胞磷酸化的AMP激活的蛋白激酶活性增高，进而促进游离脂肪的氧化[14]。除此之外，细菌存在大量的利用宿主肠道不能被消化吸收的纤维或多糖的降解酶系统，细菌将这些多余多糖转化为短链脂肪酸，部分被肠道黏膜直接利用，部分吸收入血，通过与脂肪细胞膜上的G蛋白偶联的脂肪酸受体结合，促进游离脂肪酸和葡萄糖的吸收，改善胰岛素抵抗[15]。也有研究显示，同门类细菌，不同种细菌对体重的影响可能产生截然相反的结果[11]，具体机制未明。

        新近的研究发现体重改变可影响肠道菌群。在对ob/ob小鼠肠道菌群研究发现，肥胖小鼠肠道拟杆菌数量显著减少，而厚壁菌数量相应增加，ob/ob小鼠肠道内产甲烷古细菌数量也高于非肥胖+/ob小鼠，古细菌增加可能提示食物发酵效率更高，短链脂肪酸产量更高[16]。而体重减轻肠道菌群的上述变化则相反[17]。在人类有类似的研究报道，但也有相反的研究报道。一种极端现象是代谢性手术可显著改变肠道菌群的构成，胃肠改道后变形菌显著增加，厚壁菌减少，无甲烷产生[18,19]。

肠道菌群与2型188bet在线平台网址

        1.188bet在线平台网址 时肠道菌群改变

        早期利用16sRNA定量PCR方法研究188bet在线平台网址 患者粪便肠道菌群改变发现，与非188bet在线平台网址 患者相比，188bet在线平台网址 时肠道菌群的厚壁门、梭菌类明显减少，拟杆菌与厚壁菌比值以及普氏拟杆菌与大肠杆菌比值与血糖水平呈正相关，而与BMI无关，188bet在线平台网址 时β变形菌类丰度明显增加，且与血糖呈正相关[20-22]。我们利用16sRNA定量PCR方法发现，2型188bet在线平台网址 患者的双歧杆菌数目显著低于非188bet在线平台网址 个体，肠粪球菌数目高于非188bet在线平台网址 个体[23]。蔡德鸿教授在2型188bet在线平台网址 粪便双歧杆菌定量分析中也发现了类似的情况[24]。新近利用肠道基因组测序(MGWAS)方法研究了342例中国2型188bet在线平台网址 患者的粪便发现，188bet在线平台网址 患者的肠道菌群发生了轻度紊乱，某些产丁酸细菌减少、机会菌增加，功能学方面主要是还原硫及抗氧化能力增强[25]。

        2.肠道菌群在188bet在线平台网址 发生发展中的作用

        高热量、高脂肪饮食是188bet在线平台网址 发病重要的环境因素，肥胖、188bet在线平台网址 的共同特征是原因不明的慢性低活度炎症状态。除此之外，糖耐量异常及188bet在线平台网址 是肠促胰素水平降低也是最新的188bet在线平台网址 病理生理机制。

        高脂肪餐可显著改变肠道菌群。如高脂肪饮食可显著减低小鼠肠道菌群的多样性，肠道瘤胃球菌显著减少，Rikenellaceae细菌显著增加，相应细菌功能组学方面也发生了改变，如能量转化功能、寡多糖转化及转运能力减低，而基因转录相关功能显著增强[26,27]。肥胖、胰岛素抵抗、慢性低活度炎症状态与粪便细菌多样性降低显著相关，控制饮食、减肥可显著提高肠道菌群的多样性，且同时伴随代谢及炎症状态的改善[28,29]。肥胖、188bet在线平台网址 、胰岛素抵抗与代谢性内毒素血症(显著高于正常人，但远低于感染时)。构成内毒素血症的成份是革兰氏阴性菌死亡后释放出的菌壁主要成份脂多糖(LPS)，皮下注射细菌LPS可导致小鼠体重增加及肥胖相关的慢性低活度炎症状态及胰岛素抵抗[30]。敲除LPS受体CD14可阻断LPS所致的慢性低活度炎症状态的发生[31]或通过寡多糖及双歧杆菌可治疗高脂肪餐相关的LPS所致的胰岛素抵抗[32]。高脂肪餐可减低小鼠粪便双歧杆菌的数量，升高血LPS水平，还有研究显示LPS可加速胰岛β细胞凋亡及减低胰岛素分泌能力[33]，这提示高脂肪餐所致的肠道菌群紊乱及内毒素产生过多或肠道黏膜通透性增加是188bet在线平台网址 发生、发展的重要机制。另外，这种高脂肪餐所致双歧杆菌以及产丁酸细菌减少，进而血液中具有抗炎、改善胰岛素抵抗的丁酸水平降低也可能和肥胖、胰岛素抵抗及188bet在线平台网址 发生相关[34]。

        新近研究还发现，肠道内分泌细胞所分泌的因子如GLP-1、GLP-2、GIP、PYY等均可能与188bet在线平台网址 及其相关病理生理机制相关。细菌所产生的短链脂肪酸，尤其是丁酸可促进这些因子的产生，另外肠道菌群还参与调节肠道内啡肽调节系统，参与了肠-肝-中枢神经系统功能的调节，有人提示高脂肪餐所致的肠道菌群多样性及功能改变，可能是肥胖、188bet在线平台网址 、癌症、阿尔兹海默病发病的共同土壤[35]。

        2型188bet在线平台网址 患者动脉粥样硬化发病率显著高于非188bet在线平台网址 患者。动脉粥样硬化发病机制中重要的环节是脂质代谢紊乱、氧化应激、慢性低活度炎症状态。新近研究发现，除了氧化应激之外，肠道菌群紊乱与胆盐代谢、脂质转运障碍相关[36-38]。肠道双歧杆菌水平与高密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关。

        3.干预肠道菌群有益于2型188bet在线平台网址 代谢紊乱状态

        对于肠道菌群的干预的手段主要是通过促菌生(Prebiotics)、益生元(Probiotics)、合生元(Synbiotics)及抗生素(Antibiotics)。促菌生是不被小肠吸收，能够到达大肠的食物，这些食物常常是纤维素和多糖。益生元是“有益菌”，合生元是促菌生和益生元合剂。目前已经商业化的益生元是乳酸杆菌和双歧杆菌，那些能促进乳酸杆菌和双歧杆菌的促菌生常被用于改善肠道功能。高脂肪餐可导致代谢性内毒素血症、皮下注射内毒素可导致慢性低活度炎症状态、胰岛素抵抗、血糖升高。抗生素可减少肠道细菌数目，降低内毒素水平及改善胰岛素抵抗。给予高脂肪餐小鼠饲养寡果糖，可增加肠道双歧杆菌数量，降低内毒素水平，改善胰岛素抵抗及慢性低活度炎症状态。多数这些研究同时可减轻小鼠体重。一项同时服用乳酸杆菌及菊粉的研究发现，虽然对体重没有影响，但是可显著降低LDL-C水平[39]。目前尚没有针对2型188bet在线平台网址 进行的临床试验。相信不久将来就有类似的研究出现[40]。关于现有的口服降糖药对肠道菌群的影响发现，二甲双胍可显著增加AKKermansia app水平[41]，而这种肠道菌群可减少肠道黏膜通透性，降低LPS水平[42]，与188bet在线平台网址 进展有关[43]。阿卡波糖可显著提高肠道双歧杆菌数目[23]。

小结

        总之，高脂肪餐、肥胖、肠道菌群紊乱可能是188bet在线平台网址 及其相关疾病发病的重要机制，干预肠道菌群可能是今后188bet在线平台网址 防治领域重要的手段之一。例如当前通过肠道菌群研究发现了脂肪细胞短链脂肪受体激动剂可改善胰岛素抵抗及血糖控制，当前已经开始针对这一途径开发新药研究。胆酸螯合剂在血糖控制的机制也可能与肠道菌群相关。但是，现有研究证据也存在许多相左之处。当前的研究结果都是基于人体特定健康状态，对于188bet在线平台网址 患者过分强调某种或某类菌群可能产生双面效应，甚至可能出现意想不到的不良后果。如针对重危患者肠道益生元的研究发现，补充“有益”菌不但没有减少重危患者的死亡，还增加了死亡率。因此，制定个体化的原则非常重要。