正常人口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉给予等量葡萄糖所引起的胰岛素释放，这种现象被命名为“肠促胰素效应”。这是由于进食刺激了胃肠道，使其分泌肠促胰岛激素，包括胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)。

        研究显示，2型188bet在线平台网址 患者不仅有β细胞功能丧失，其肠促胰素效应也显著降低，导致GLP-1分泌水平显著下降，餐后胰岛素释放延迟和减少，进而血糖水平增高。目前的研究证实，GLP-1及其类似物具有促进β细胞增殖、抑制β细胞凋亡，血糖依赖性的促进胰岛素分泌，改善β细胞功能，抑制胰高糖素不恰当分泌，降低体重、血压、三酰甘油以及保护心血管等作用，有可能延缓188bet在线平台网址 及并发症的进展。

        目前数据显示，相对长期的实现血糖控制，是188bet在线平台网址 治疗新的靶点。这类药物主要包括GLP-1类似物或受体激动剂以及DPP-4酶抑制剂。GLP-1类似物或受体激动剂与人GLP-1的氨基酸序列部分同源，与GLP-1受体具有高度亲和，从而产生与生理性GLP-1类似的药理作用;DPP-4抑制剂可通过抑制DPP-4酶的活性，减少GLP-1的降解，从而延长内源性GLP-1的半衰期。肠促胰激素类药物现已用于2型188bet在线平台网址 患者的治疗，但在其广泛应用的同时不良反应也逐渐显现，现归纳如下。

【肠促胰素类药物一般不良反应】

1. 胃肠道反应

        肠促胰素类药物最常见的不良反应为胃肠道反应，多为轻、中度，包括恶心、呕吐、便秘、腹泻等。胃肠道不良反应与剂量有量效关系，随着治疗的继续和时间的推移，恶心、呕吐发生率及其严重程度都随之下降。艾塞那肽报道最多的不良反应是恶心和呕吐，然而研究显示，因胃肠道不良反应而导致的艾塞那肽的停药率一直低且稳定。同样，关于利拉鲁肽报道最多的不良事件也是胃肠道反应。10%～30%的患者出现恶心、腹泻和呕吐。1/7的患者出现恶心，但多为暂时性，通常能在6～12周的时间内下降到低于10%。Sitagliptin耐受性好，很少引起恶心、呕吐，原因是DPP-4抑制剂所达到的内源性GLP-1的水平在正常生理范围内，不足以引起恶心反应。长效GLP-1受体激动剂相对较少出现胃肠道反应或者反应轻微。

        首次使用GLP-1类似物或受体激动剂时，应该采取低剂量开始，逐渐增加剂量的用药方式。对于使用GLP-1类似物或受体激动剂治疗的患者，如果恶心、呕吐已经成为治疗的困扰，建议暂时减量，直至耐受性提高。恶心、呕吐反应特别严重者，建议暂缓用药，或在第一个月内保持低剂量。如患者用的是艾塞那肽，建议餐前使用，并提前告知其不良反应，使其做好心理准备。同时告知患者应用该类药物所引起的体重下降与其胃肠道不良反应无关。艾塞那肽不推荐在餐后应用，即使患者忘记在餐前应用，也不应该在餐后补上，而是要等到下一餐前再恢复用药。

2. 低血糖反应

        GLP-1对胰岛素的促分泌作用及对胰高糖素的抑制作用是血糖依赖性的，当血糖浓度低于4～5mmol/L时，GLP-1这两方面的作用均受到抑制。因而肠促胰素类药物很少发生低血糖反应。GLP-1对血糖的依赖性可能与胞内ATP浓度相关。当艾塞那肽与磺脲类降糖药合用时，低血糖的发生风险会相应增加。但是，相比单用胰岛素或者艾塞那肽与二甲双胍联合用药，艾塞那肽的使用并不增加低血糖的发生风险。DPP-4抑制剂发生低血糖的风险更低，目前很少有报道。

        低血糖影响患者的降糖依从性，有可能导致严重事件，临床医师应尽量降低低血糖的发生风险及严重程度。在为糖尿患者选择适合的药物时，应对影响其病情的生活方式等因素进行全面的评估，如营养状况、欲达到的体重目标及日常活动量等。肝、肾功能受损的老年2型188bet在线平台网址 患者更容易发生治疗相关的低血糖。在选择与磺脲类联合用药时，应及时检测血糖水平并根据血糖水平及病情调整磺脲类药物剂量，减低磺脲类药的剂量可降低低血糖的发生率。尽管肠促胰素类药物低血糖发生率低，临床医师仍应警惕严重低血糖的发生，并在严重低血糖发生时及时给予正确处理。

【GLP-1受体激动剂特殊不良反应】

1. 急性胰腺炎及用药注意

        2008年Ahmad等人报道了30个使用艾塞那肽的188bet在线平台网址 患者发生急性胰腺炎的病例。作者指出，这些病例中至少有90%的病例本身有导致急性胰腺炎的其他病因。美国食品和药品管理局(FDA)审核了35～40例与艾塞那肽相关的急性胰腺炎，至少有6例为出血性或坏死性，其中有两例死亡。与利拉鲁肽相关的胰腺炎也有报道，包括致死性的和非致死性的，出血性的和坏死性的胰腺炎。尽管有相关报道，但是安全监测系统的数据并不能得出肠促胰素类药物导致急性胰腺炎的直接证据。GLP-1和急性胰腺炎的直接因果关系还不能完全确立。188bet在线平台网址 本身就是引起急性胰腺炎的重要因素。188bet在线平台网址 患者患急性胰腺炎的风险是非188bet在线平台网址 患者的3倍，年轻的2型188bet在线平台网址 患者(年龄<45岁)患急性胰腺炎的风险增加到5倍多。另外，与188bet在线平台网址 相关的高三酰甘油血症和胆石症也都可能是急性胰腺炎的诱因。在2型188bet在线平台网址 患者的治疗过程中经常使用的其他药物，比如磺脲类、他汀类、贝特类和一些抗高血压的药物(包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂)均可引起急性胰腺炎。关于GLP-1受体激动剂引起急性胰腺炎的机制仍然需要进一步的研究。同时研究也提示GLP-1受体类似物或激动剂也有导致胰腺肿瘤风险增加的可能。

        对于初次使用GLP-1的患者，随着用药剂量的增加，建议医师密切观察患者情况，留意急性胰腺炎的一些症状和迹象，最典型的是持续严重的腹部疼痛，可放射到背部，伴或不伴有恶心、呕吐。当怀疑有急性胰腺炎时，应用艾塞那肽和利拉鲁肽的患者均应停药观察。一旦确诊为急性胰腺炎，将不能再恢复艾塞那肽的用药。有急性胰腺炎病史的患者则应慎用艾塞那肽和利拉鲁肽。