我国目前患188bet在线平台网址 的总人数已达到9240万，188bet在线平台网址 前期患者有1.48亿，已超越印度成为188bet在线平台网址 患者人数最多的国家。而包括冠心病、脑血管疾病及外周动脉疾病的心血管疾病是全球首要死亡原因，在其疾病发生的危险因素中，188bet在线平台网址 (主要是2型188bet在线平台网址 )与心血管疾病之间的关系尤为引人关注。

        单纯188bet在线平台网址 患者死于冠脉事件的发生率与单纯冠心病患者相同，因而我们称188bet在线平台网址 为冠心病的等危症;而心血管疾病更是占到了188bet在线平台网址 患者死亡原因的65%～75%。目前所有国内外最新指南中，188bet在线平台网址 合并心血管病都是作为极高危人群需要干预的，188bet在线平台网址 血脂异常是独立于血糖之外的重要危险因素。因此，深入探讨188bet在线平台网址 血脂异常特点及有效干预上述极高危人群迫在眉睫。

        降低LDL-C仍是188bet在线平台网址 合并心血管患者干预血脂的首要靶点

        1.单纯控制血糖不能有效降低大血管事件

        大规模临床研究中已经证实，单一控制血糖在心血管疾病方面的获益是有限的。英国前瞻性188bet在线平台网址 研究(UKPDS)^[1]和DCCT试验显示，积极降糖可能减少大血管事件的发生，而ADVANCE、ACCORD和VADT研究都未证实强化降糖治疗能够带来心血管事件的减少。因此，目前关于控制血糖是否能有效减少大血管事件，改善188bet在线平台网址 合并心血管疾病患者的预后还没有统一结论^[2]，但是188bet在线平台网址 的血脂异常与动脉粥样硬化的关系已成定论，资料显示：80%死于188bet在线平台网址 的患者存在动脉粥样硬化，其中75%的患者患有冠状动脉粥样硬化，25%的患者患有脑动脉或周围血管病。>75%住院的188bet在线平台网址 患者并发动脉粥样硬化，>50%新诊断的2型188bet在线平台网址 患者患有冠心病。可见，由血脂异常而产生的动脉粥样硬化对188bet在线平台网址 患者造成的伤害，远远大于其他人群。因此，有效控制188bet在线平台网址 合并心血管病患者的血脂异常至关重要。

        2.188bet在线平台网址 合并心血管病患者是极高危人群，LDL-C为首要强化干预目标

        2型188bet在线平台网址 患者的血脂谱以混合型血脂紊乱多见，三酰甘油(TG)高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低、小而密的低密度脂蛋白胆固醇(sLDL-C)水平高。他汀类药物能够将LDL-C降低27%～40%，进而能够将心血管事件和死亡的发生率降低25%～42%。大量临床试验和Meta分析^[3]已经证实LDL-C水平与心血管事件的风险呈正比。Meta分析显示LDL-C每降低1.0mmol/L，可使每年平均心血管事件风险减少1/5，即LDL-C降低2～3mmol/L，可能降低心血管事件风险40%～50%，且未观察到LDL-C降低极限值。不论基线LDL-C水平如何，LDL-C每降低1mmol/L，减少的心血管事件风险相似。

        目前所有指南仍将LDL-C作为首要目标，2012年《美国188bet在线平台网址 学会(ADA)188bet在线平台网址 指南》^[4]，2013年《ESC心血管病与188bet在线平台网址 干预指南》^[5]，2013年《ESC稳定冠心病指南》，及国内指南都认为2型188bet在线平台网址 合并心脑血管病、颈动脉斑块/狭窄或周围动脉病变的患者属于极高危患者，无论其基线LDL-C水平如何，均需要开始用调脂药物，一致建议合并心血管疾病的188bet在线平台网址 患者控制LDL-C<1.8～2.0mmol/L，或较基线状态降低30%～40%。

        因此，除非TG>400mg/dl，为降低急性胰腺炎风险首选贝特类药物外，降低LDL-C仍是188bet在线平台网址 合并心血管疾病的首选调脂目标，推荐将饮食调整和他汀类药物作为188bet在线平台网址 合并CVD患者的一线治疗方案。生活方式的调整是基础，饮食控制首先要避免食用含三酰甘油、胆固醇高的食物，控制淀粉类食物的摄入同样重要。适当的体育锻炼可以消耗热量，这可以直接消耗三酰甘油和/或减少体内血脂合成的原料。

        188bet在线平台网址 合并心血管疾病患者的联合调脂治疗方案

        188bet在线平台网址 血脂异常的患者，他汀类调脂药调节LDL-C是首要的，但他汀类药物存在“6”定律，即他汀类药物剂量加倍，LDL-C降幅仅增加6%，不一定能使LDL-C水平达标，而随着剂量的加大，药物的不良反应和费用随之增加;同时，即使他汀类药物使LDL-C水平达标，仍存在发生严重大血管事件的残留风险，并且188bet在线平台网址 患者的残留风险高于非188bet在线平台网址 患者。高TG和低HDL-C水平(188bet在线平台网址 血脂异常的特点)均为独立于LDL-C的心血管事件预测因子。因此，在他汀类药物治疗基础上加用其他种类的调脂药，可进一步降低LDL-C水平，纠正高TG和低HDL-C水平是否能够进一步获益，一直在探讨之中。

        1.联合胆固醇吸收抑制剂进一步降低LDL-C

        加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，能从内源和外源两条途径控制胆固醇水平，使LDL-C进一步降低15%～20%。SHARP研究提示在慢性肾功能不全的患者中联用他汀类药物和依折麦布可以降低17%的主要动脉粥样硬化事件。且依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，二者合用不会发生有临床意义的药物间相互作用，安全性和耐受性良好。虽然临床上在使用依折麦布方面仍存在一些疑惑，如仍缺乏大规模的循证医学证据，但其确实能够有效降低LDL-C。当目标剂量他汀单药无法使患者的LDL-C达标时，可增加依折麦布。

        2.联用贝特类药物进一步降低TG

        贝特类药物是降低TG最有效的药物。全面调脂是为了降低心血管事件残余风险，TG进一步的下降能否达到此目的?著名的ACCORD研究结果却令人失望，在2型188bet在线平台网址 患者中，联合应用贝特类药物和他汀类药物进行强化调脂治疗，尽管TG、HDL-C及胆固醇水平得到显著改善，却不能有效降低心血管风险。

        但随后ACCORD血脂研究的亚组分析提示^[6]，对于TG>2.30mmol/L(204mg/dl)且HDL-C<0.88mmol/L(34mg/dl)的188bet在线平台网址 患者，在他汀类药物的基础上使用非诺贝特可降低心血管风险达31%。FIELD研究得亚组分析也进一步证实了这一结果。Bruckert等对5个大型临床试验进行系统回顾和Meta分析显示，在HDL-C<0.91mmol/L(35mg/dl)或(和)TG>2.26mmol/L(200mg/dl)的患者中，贝特类药物使患者主要心血管事件减少28%～30%，但对心血管死亡没有明显降低。因此，在探索他汀类药物基础上加用贝特类时，关键点是需要有效地识别哪部分人群能从他汀类药物治疗中获益。他汀类药物和贝特类药物联用时剂量应小、两药分开服用、严密监测、老年人需谨慎，贝特类药物宜选用非诺贝特，一旦出现异常、及时停药。

        3.联用烟酸升高HDL-C

        烟酸是目前升高HDL-C最有效的药物。理论上，在降低LDL-C的基础上，升高HDL-C可进一步减少大血管事件的风险，但理论和现实存在差距。

        其中AIM-HIGH试验^[7]亦被美国国立卫生研究院(NIIH)提前叫停。该试验入选3414例既往有心血管疾病史、HDL-C水平低且TG水平高的患者，在辛伐他汀基础上随机予以安慰剂或逐渐加量的缓释烟酸(最大剂量为2000mg/d)治疗，随访32个月。结果显示，他汀类药物联合烟酸治疗对主要复合终点事件(心肌梗死、卒中、急性冠脉综合征入院或心脑动脉血运重建)年发生率无影响(5.8%对5.6%)，且烟酸联合治疗组卒中发生率有所升高(1.6%对0.7%)。故该研究被提前终止。被提前叫停的AIM-HIGH试验对烟酸升高HDL-C有助于降低心血管剩余风险这一理念提出了挑战，因而有必要进行反思。

        2013年公布的HPS2-THRIVE^[8](Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events，Heart Protection Study-2)研究，在他汀类药物基础上联用大剂量烟酸，虽然明显改善HDL水平，但对预后并没有进一步获益，似乎提示在他汀类药物应用基础上，联用烟酸升高高密度脂蛋白胆固醇的前途有限。

        由于烟酸类调脂药会导致糖代谢异常或糖耐量恶化，故一般不推荐用于188bet在线平台网址 患者，如果必须使用，应该定期监测血糖水平。

        他汀类药物可使188bet在线平台网址 患者的心血管事件显著减少，但仍然存在的心血管残留风险，要求在他汀类药物治疗的基础上加用其他调脂药物。尽管2012年《ADA指南》建议：如果使用最大可耐受剂量的他汀类药物仍未达标，可考虑联合使用其他调脂药物来达到血脂目标，但是这一治疗方法的心血管疾病转归或安全性，以及何种联合调脂方案更优，目前尚缺乏充分的循证证据，有待进一步研究确证。

        如何看待他汀类药物不良反应

        他汀类药物的安全性与疗效同样重要。使用调脂药过程尤其联合用药者应密切监测安全性，尤其在高龄、低体重、多系统疾病、同时使用多种药物、围手术期等患者更应加强监测。

        1.他汀类药物强化调脂可能导致肌酶升高

        随着他汀类药物剂量增加，肌病风险增加的可能性也大。SEARCH试验中辛伐他汀用药剂量为80mg的患者中有52例发生肌病，而剂量为20mg的患者中仅1例发生肌病，服药第1年内发生肌病和横纹肌溶解风险最高，上述风险在老年和女性患者中更高。因此，2011年美国食品和药品管理局(FDA)建议^[9]：限制使用大剂量辛伐他汀。在新诊断患者中不应启动辛伐他汀80mg治疗;辛伐他汀80mg应限于已服用该药12个月，且无肌病证据患者。因此，应用大剂量他汀时应密切监测，减少肌病发生。

        同时，使用经过同一途径代谢的药物也会增加肌病风险。FDA建议：在服用胺碘酮、维拉帕米和地尔硫卓的患者中，辛伐他汀剂量不应超过10mg;在服用氨氯地平的患者中，辛伐他汀剂量也不应超过20mg;合并应用沙格列汀、那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈^[10]时应注意避免使用大剂量同样经过CYP3A4途径代谢的他汀类药物。

        2.大剂量他汀类药物增加新发188bet在线平台网址 风险

        2010年Sattar等^[11]的Meta分析显示，在13个他汀类药物研究中(共91 140名受试者)，平均随访4年，与安慰剂和标准治疗比较，大剂量他汀类药物治疗使新发188bet在线平台网址 风险增加9%，特别是老年患者。2011年Preiss等^[12]在JAMA杂志上发表的一项Meta分析显示，与中等剂量的他汀类药物相比，大剂量他汀类药物增加新发188bet在线平台网址 风险(比值比为1.12)，但同时显著减少新发心血管疾病的风险。

        目前，缺乏确切的理论来解释大剂量他汀类药物与188bet在线平台网址 风险增大之间的关系。但是这些结果的公布不应使心脏病患者或存在心脏病高危因素的人群远离他汀类药物。心脏病患者、有既往卒中史或存在心脏病高危因素的人群仍然可以从他汀类药物中获益。

        3.他汀类药物的肝脏毒性

        自20世纪90年代以来，他汀类药物应用不断增加，但其所致的肝脏损伤罕见，并且与剂量相关，同时并未发现与他汀类药物应用可能相关的死亡或严重肝脏损害病例增长。GREACE研究发现在合并转氨酶轻度升高的冠心病患者中，应用他汀类药物治疗，不仅没有使肝功能进一步恶化，反而有改善肝功能的趋势，并有效降低心血管风险。基于已有数据，FDA认为，他汀类药物与严重肝损害的相关性极低。2012年2月28日，美国FDA批准他汀类药物的安全性标签更改，去除了服用他汀类药物患者需要定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。FDA总结道：他汀类药物的严重肝脏损害较少见，且在个体患者中无法预测。因此，定期肝酶监测在发现或预防严重肝脏损害方面的意义不大。

        但是我们也应看到美国的数据包括GREACE研究中入选的转氨酶轻度异常患者多为非酒精性脂肪肝患者，而中国肝病患者的数量远高于欧美国家，肝病病因明显不同于美国，对FDA的推荐还应采取谨慎的态度，特别是对大剂量他汀类药物使用的患者。

        总之，合并心血管疾病的188bet在线平台网址 人群未来再发心血管事件的风险极高，属于极高危人群，急需干预，强力降低LDL-C，同时关注安全性是我们的目标。

        参考文献

        [1]Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, etal. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS64)[J]. Kidney Int, 2003, 63(1):225-232.

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        [9]FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol lowering statin drugs. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm.

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        [11]Sattar N, Preiss D, Murray HM, etal. Statins and risk of incident diabetes: acollaborative meta-analysis of randomized statin trials[J]. Lancet, 2010, 375(9716):735-742.

        [12]Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, etal. Risk of incident diabetes with intensive-dosecompared with moderate-dose statin therapy:a meta-analysis[J]. JAMA, 2011, 305(24):2556-2564.