■ 病例1

　　患者男性，29岁，发现血糖高13年。1999年因多食、肥胖，体检发现血糖高，随机血糖最高达29.4 mmol/L，无口渴、多饮、多尿。1999年12月及2000年2月行口服葡萄糖耐量（OGTT）检测，糖耐量均有异常。后由于饮食生活不规律，2006年8月再次行OGTT检测确诊为2型188bet在线平台网址 （T2DM），服用二甲双胍500 mg tid，血糖控制稳定，2009年6月检测糖化血红蛋白（HbA1c），为6.5%，后自行停服二甲双胍，血糖升高。

　　2010年9月，在医生指导下再次服用二甲双胍500 mg tid，血糖控制不理想，HbA1c 8.1%，甘油三酯升高，1.89 mmol/L（正常范围：0.45~1.70 mmol/L）。

　　2011年11月，在口服二甲双胍（500 mg tid）的基础上，加用利拉鲁肽注射液，每日一次皮下注射，起始剂量 0.6 mg/d，一周后改为治疗剂量1.2 mg/d；患者感食欲下降，3个月体重由87 kg降为84 kg，体质指数（BMI）由29.1 kg/m2降为28.1 kg/m2，无明显恶心，自测空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖逐渐达标，无低血糖发生。

　　2012年4月，复查HbA1c降为6.3%，甘油三酯恢复正常。

　　■ 病例2

　　患者女性，49岁。2005年体检发现血糖高，FPG13.4 mmol/L，无口渴、多饮、多尿。进一步检查：HbA1c 8.4%，餐后2 h血糖18.9 mmol/L，身高160 cm，体重90 kg，诊断为T2DM、肥胖症。

　　患者控制饮食，服用二甲双胍500 mg tid，血糖控制不理想，后加用格列吡嗪，根据血糖水平调整剂量，至7.5/5/5 mg/d，二甲双胍500 mg tid，血糖较前好转，HbA1c7.2%~8.4%。

　　2011年11月，加用利拉鲁肽注射液，每日一次皮下注射，起始剂量 0.6 mg/d，一周后改为维持剂量1.2 mg/d。患者感食欲无下降，无明显恶心，体重无减轻。3个月后改为1.8 mg/d，患者仍无食欲下降，无明显恶心，体重无减轻，但多次出现午餐前或下午低血糖反应，易饥饿，难以控制饮食。

　　2012年2月，复查HbA1c水平，降至7.2%，将格列吡嗪减量为5/2.5/5 mg/d。2012年6月，体重下降2 kg，HbA1c水平降至6.3%。

　　■ 临床思路

　　胰高糖素样肽-1（GLP-1）属于肠肽类激素。大量研究揭示，GLP-1葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，并能促进胰岛素合成，增加β细胞数量，在胰腺外可抑制肠蠕动，延缓胃排空，通过中枢作用抑制食欲。但生理情况下，GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，半衰期仅为1~2分钟。利拉鲁肽作为人GLP-1类似物，与人GLP-1同源性高达97%，且不易被DPP-4降解，具有较高的代谢稳定性，体内半衰期可长达12~14小时，每日只需皮下注射1次。

　　研究表明，利拉鲁肽安全有效控制血糖的同时减轻体重，具有传统降糖药物所不能及的独特优势。LEAD研究显示，在26周的随访期，与基线相比，罗格列酮、格列美脲、甘精胰岛素传统降糖药物使体重有不同程度的增加，而利拉鲁肽治疗组及联合二甲双胍治疗组的患者体重平均减轻2~3 kg，具有剂量依赖性，且随着BMI的增大，减重作用越显著。

　　大量研究阐明，利拉鲁肽降低体重可能主要通过激活中枢神经系统的GLP-1受体，增加饱腹感，降低食欲，从而减少进食量；同时也可激活胃壁的GLP-1受体，调节交感神经与迷走神经作用，抑制胃肠道反射，延缓胃排空，减少食欲和主动进食。近年有研究发现，二甲双胍可增加胰岛GLP-1受体的表达，同时减少回肠对胆汁盐的吸收而激活G蛋白偶联受体5，使L细胞分泌GLP-1增加。因此，二者相辅相成，联合应用相得益彰。

　　■ 临床启示

　　超重与肥胖不仅是T2DM的高危因素，同时也促进心血管并发症的发生和发展，然而，在188bet在线平台网址 的传统药物治疗中，仅关注血糖达标，往往顾此失彼，引发低血糖反应、体重增加等不良效应，且未能很好地改善心脑血管疾病导致的死亡率增加。从病例1可见，肥胖T2DM患者血糖管理达标的同时，体重得到了减轻；对于病例2188bet在线平台网址 患者，从血糖达标和口服药物治疗剂量减少而体重无明显改变中可以看到，利拉鲁肽不依赖体重减轻即可明显改善胰岛β细胞功能。两例疗效尤其是对体重影响的差异也提示，治疗剂量或有个体差异。因此，利拉鲁肽为T2DM患者的全面管理和长期预后提供了更优的选择：不仅可有效控制血糖，更重要的是，还具有传统药物不可替代的多种优势，而其治疗剂量可进行个体化的调整。