2型188bet在线平台网址 已成为严重的全球性健康问题，患病率急速增加，且80%患者来自中低收入国家。根据世界188bet在线平台网址 联盟（IDF）统计，2013年中国188bet在线平台网址 患者达9840万，位居全球第一。在我国患病人群中，以2型188bet在线平台网址 为主，占90.0%以上，且多数患者控制不佳。因此，188bet在线平台网址 的治疗仍面临巨大挑战。肠道内环境的改变，尤其是肠道激素水平及作用的改变在188bet在线平台网址 发病过程中发挥的作用，越来越受到专家的关注。2型188bet在线平台网址 患者发病过程中肠促胰素（incretin）水平及功能的改变已成为当下188bet在线平台网址 治疗的热点话题。因此，以肠促胰素为基础的治疗方案成为近年来188bet在线平台网址 研究领域的热点方向之一，其不同于传统降糖药的独特机理和获益为188bet在线平台网址 治疗开辟了新的途径。

　　1. GLP-1的认识

　　1.1 肠促胰素的发现

　　1932年，La Barre首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述一种可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上段黏膜提取物。1964~1967年，Elriek等至少3个各自独立的研究小组发现，尽管静脉注射葡萄糖可达到比口服葡萄糖更高的血糖水平，但口服葡萄糖刺激胰岛素分泌反应的效应大于静脉注射葡萄糖，这种额外效应被称为“肠促胰素效应”。1971年， Brown从小肠黏膜中分离出第一种肠促胰素——葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）。1985年，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）也从肠黏膜中被分离提取出来，成为被证实的第二种也是迄今为止发现的最后一种肠促胰素。

　　1.2 肠促胰素的结构与作用机制

　　肠促胰素导致的胰岛素分泌至少占口服葡萄糖后引起的胰岛素分泌总量的50%以上，在正常机体的血糖调节过程中起着重要作用。GIP是含有42个氨基酸序列的单肽，通过gip基因编码的含153个氨基酸的前体修饰而成，由十二指肠和空肠上段的肠内分泌细胞K细胞分泌。GLP-1源于胰高血糖素原前体，通过激素原转化酶（PC1/3）剪切而成，主要由远段肠道如回肠和结肠中的L细胞分泌。循环中GLP-1有GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）两种形式，它们仅有一个氨基酸不同，约80%循环活性GLP-1是GLP-1（7-36）酰胺。GIP和GLP-1作为两种主要的肠促胰素，均以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，参与机体血糖稳态调节。

　　研究发现，2型188bet在线平台网址 患者普遍存在肠促胰素效应减弱，原因包括肠促胰素分泌减少和受体/受体后信号转导通路受损。在2型188bet在线平台网址 患者中，血浆中GIP浓度保持正常或升高，但促胰岛素分泌的效应缺失。虽然胰岛β细胞对GIP反应减弱的具体机制尚未阐明，但近来研究显示高血糖可能通过下调GIP受体（GIPR）的表达/活性，从而改变这种促胰岛素分泌的生理反应。也正因如此，GIP/GIPR不能成为2型188bet在线平台网址 治疗的靶点。相反，2型188bet在线平台网址 患者胰岛细胞对GLP-1的反应性依然存在，输注外源性GLP-1可提高患者体内的胰岛素分泌水平，使血糖恢复正常水平。因此，增加GLP-1浓度是解决2型188bet在线平台网址 患者肠促胰素效应减弱的一种合理策略。从病理生理学和治疗学来说，GLP-1比GIP更有意义，因此成为2型188bet在线平台网址 的重要治疗靶点。

　　2. GLP-1的生理作用

　　GLP-1的主要生理分泌刺激物为食物，进食后肠腔内的营养物质能直接刺激远端回肠和结肠粘膜上的L细胞释放GLP-1。GLP-1通过与其特异性受体结合发挥生理效应。GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外，还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，具有多重生物学效应。

　　2.1 胰岛素

　　GLP-1除可呈葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其具体的信号通路过程为：①GLP-1类似物与β细胞表面受体结合后，通过刺激G蛋白而激活腺苷酸环化酶（AC），导致环磷腺苷（cAMP）浓度升高，进而激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子Ⅱ（cAMP-GEFⅡ，也称作Epac2）；②葡萄糖通过GLUT1/2转运蛋白进入β细胞并转化为ATP；③ATP在AC作用下也可生成cAMP，进一步增加其浓度；④葡萄糖代谢导致ATP/ADP比值升高，ATP依赖的钾通道（K+ATP）关闭，从而导致β细胞膜去极化；⑤GLP-1激活的PKA和Epac2进一步抑制K+ATP和Kv通道，防止细胞膜复极化；⑥β细胞膜去极化引起电压依赖性钙通道（VDCC）开放，钙离子内流；⑦PKA和Epac2还可敏化内质网（ER）上的多亚基钙通道，促进胞内储备钙的释放；⑧细胞内游离钙离子浓度增加，触发含胰岛素的囊泡通过胞吐作用释放胰岛素（图1）。

　　图1. GLP-1葡萄糖浓度依赖性刺激β细胞分泌胰岛素的信号转导级联

　　在整个信号转导过程中，虽然GLP-1与其受体结合是触发G蛋白耦联受体激活级联反应的第一步，但如果缺乏葡萄糖协同作用，早在分泌胰岛素之前就会有若干条信号通路被阻断。其中最重要的是K+ATP通道，GLP激活PKA介导的SUR1亚基磷酸化是葡萄糖依赖性的，ADP浓度升高可抑制PKA介导的SUR1磷酸化过程，从而阻断GLP-1的促胰岛素分泌作用。此外，无论是GLP-1介导的VDCC钙内流，还是GLP-1介导的钙诱导的钙释放（CICR），都需要VDCC首先被激活，而后者需要葡萄糖刺激才能引起β细胞膜去极化。实际上，在由葡萄糖触发的胰岛素分泌过程中，GLP-1及其类似物只是起到一个促进和放大的作用，当葡萄糖浓度低于一定阈值时，自然就不能发挥其作用。

　　此外，GLP-1可补充β细胞胰岛素储存量，并通过增加胰岛素mRNA稳定性、基因转录与生物合成防止β细胞耗竭；促进β细胞增殖和再生，抑制其凋亡，在维持β细胞数量和功能上发挥重要作用。同时，GLP-1还可与胰岛α细胞上的受体结合，通过直接作用或生长抑素的旁分泌作用，抑制胰高血糖素分泌，具有对胰岛素和胰高血糖素的双重调节作用。

　　2.2 胰高血糖素

　　GLP-1抑制胰高血糖素从胰岛α细胞释放，重建更符合生理的胰岛素/胰高血糖素比值，在正常人体中GLP-1使胰高血糖素下降的幅度小于188bet在线平台网址 患者。GLP-1直接作用于胰岛细胞或通过刺激胰岛素和生长抑素的分泌间接抑制空腹及餐后胰高血糖素的分泌，以减少糖异生和糖原分解，使肝葡萄糖生成减少，血糖下降，这种作用部分是不依赖于胰岛素的。Nauck等报道2型188bet在线平台网址 患者注入GLP-1可明显抑制胰高血糖素，使血糖正常，而且GLP-1抑制胰高血糖素分泌的作用在空腹血糖正常时消失，因此减少了低血糖的发生。

　　2.3 中枢神经系统

　　GLP-1可与下丘脑弓状核和其他负责调节食物摄取区域的受体结合，发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用，从而减少摄食。在中枢，来自胃肠道的感觉信号经由迷走神经传入纤维输送至下丘脑弓状核和室旁核，弓状核中有对瘦素敏感的两种不同的神经元：使食欲减退的POMC/CART神经元和使食欲增强的NPY/AGRP神经元。血循环中的瘦素通过刺激POMC/CART神经元和抑制NPY/AGRP神经元而使食欲迅速减退。由于POMC/CART神经元受损后，GLP-1的厌食作用消失，因而GLP-1受体可能位于POMC神经元，神经解剖学的发现也支持这种可能性。而GLP-1受体激动剂周围给药的研究提示，引起食欲减退的GLP受体也可能在弓状核以外，最有可能位于血脑屏障以外，因为GLP-1不易渗透进入脑内。在外周组织，回肠和结肠的大部分GLP-1结合位点存在于来自结状神经节的迷走神经纤维，但是，经迷走神经传入并非GLP-1信号进入中枢神经系统的唯一途径，因为所有无血脑屏障的区域均有高密度的GLP-1受体。因此，GLP-1周围给药可能通过迷走神经及对最后区和正中隆起的直接作用来激活调节食欲的中枢通路；给药后，最后区、亚最后区及孤束核的背内侧部分均受到激活。此外，GLP-1对中枢神经系统具有直接保护作用，可促进神经细胞的轴突生长和存活，抵御兴奋性细胞死亡和氧化应激，降低脑内β淀粉样多肽（Aβ）水平，改善胆碱能神经传递，维持神经细胞内钙稳态。

　　2.4 胃肠道

　　GLP-1可延缓胃排空和肠道蠕动，并抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，从而减少餐后血糖漂移和减轻体重。其延缓胃排空的机制现主要认为是通过迷走神经介导的中枢机制：研究发现，去除迷走传入神经后，GLP-1对胃排空的抑制作用消失。GLP-1抑制胃酸分泌的机制可能通过迷走神经介导，或直接作用于胃壁细胞上的GLP-1受体，也有学者认为多肽YY激素（PYY）也参与了这种作用，因为PYY和GLP-1是由L细胞平行分泌的。

　　2.5 心血管系统

　　人类心肌细胞和血管中存在GLP-1受体，研究发现GLP-1可能具有广泛的心血管作用。对心脏和血管的作用包括改善血管内皮功能、保护缺血心肌及其再灌注损伤、改善心肌能量代谢以及增加心肌收缩力等；对血压的影响则表现为降低收缩压，且不影响心率。

　　GLP-1对心血管系统的保护作用可分为直接和间接两种机制。直接作用包括：①改善内皮细胞功能，可通过部分激活AMP活化蛋白激酶来增加NO的产生，抑制NF-κB的活化和产生，对血管内皮细胞产生抗炎保护作用，或通过抑制脂质过氧化有效减少内皮细胞凋亡，或通过抑制血小板源性生长因子诱导的平滑肌细胞增殖来减少血管损伤后的内皮增厚，也可能通过增加血管内皮生长因子自分泌来促进内皮祖细胞的增殖和分化；②抑制动脉粥样硬化进展，可通过cAMP/PKA途径抑制脂多糖诱导的TNF-α和MCP-1的mRNA表达，抑制NF-κB中组成部分p65的核转位，从而抑制巨噬细胞对炎症的反应，减少单核巨噬细胞向动脉内皮细胞的黏附、聚集，减缓动脉粥样硬化损伤；③保护心肌细胞和改善心功能，具有增强心肌收缩力、改善心肌葡萄糖代谢、改善缺血后再灌注损伤等多种效应，其机制可能与cAMP-PKA途径及再灌注损伤激酶信号相关的促生存激酶途径有关，包括PI3K、Akt、MAPK、过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ-δ）、核因子E2相关因子-2（Nrf-2）、血红素加氧酶-1（HO-1）等；④降低血压，机制可能是由于其抗炎、抗氧化作用改善了内皮细胞功能，增强了血管的弹性，也可能是因为GLP-1及其代谢产物具有直接舒张血管的作用，此外GLP-1抑制钠离子重吸收，促进尿钠排泄在血压调控方面可能也发挥着一定的作用。间接作用则通过降低血糖、调节血脂、减轻体重和改善胰岛素抵抗等来改善心血管危险因素。

　　2.6 肝脏

　　GLP-1与肝脏细胞上的受体结合，可能通过刺激cAMP生成来抑制肝脏葡萄糖生成。此外，GLP-1的肝脏保护作用可能包括通过调节胰岛素信号通路直接降低肝脏脂肪变性、或通过激活AMP活化蛋白激酶从而减少肝脏脂肪生成，还可能具有减少炎症和降低促纤维化细胞因子的作用。

　　GLP还可调节脂肪代谢和脂肪能量摄取，降低甘油三酯水平；刺激肌肉葡萄糖摄取；通过诱导钠尿排泄和利尿作用起到肾脏保护作用等。

　　3. 以GLP-1为基础的药物研发策略

　　天然GLP-1的半衰期很短，仅为1~2 min，释放后被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速分解而失去促胰岛素分泌活性，不能达到2型188bet在线平台网址 治疗浓度水平。为了适合临床长期应用，可通过两种途径来增加其血浆水平和效能：第一，对GLP-1进行结构修饰，使其不易被DPP-4快速降解；第二，抑制DPP-4活性，从而延缓内源性GLP-1的降解。目前临床上基于这两种研发策略的药物包括两类，一类为DPP-4抑制剂，一类为GLP-1受体激动剂。两类药物均已在我国上市，且开展了一定的临床研究。

　　4. 进食或降糖药物对GLP-1分泌的影响

　　4.1 食物中的不同成分对GLP-1的刺激作用不同

　　碳水化合物尤其是葡萄糖，是最强有力的刺激GLP-1分泌的食物成分。其他碳水化合物也可刺激GLP-1分泌，但程度不及葡萄糖。人类研究发现，以糙米或大麦形式提供的复合碳水化合物形式对GLP-1的刺激作用不如单纯葡萄糖；其他单糖例如果糖等对GLP-1的刺激作用也较弱。我国学者在初诊2型188bet在线平台网址 患者中研究等热量不同成分食物的影响，结果也支持碳水化合物较其他类型食物（脂肪和蛋白质）更能优先促进肠道分泌GLP-1。

　　脂肪也是GLP-1分泌的主要刺激物，且刺激程度与脂肪的热含量成正比。此外，脂肪酸饱和程度也会影响GLP-1的分泌。体外研究发现长链单不饱和脂肪酸比饱和脂肪酸更易刺激GLP-1分泌，人体研究也发现橄榄油比黄油的促GLP-1分泌作用更强。

　　目前关于蛋白质对GLP-1分泌的刺激作用存在争议。虽然有研究发现在正常体重和肥胖者中，谷氨酸能促进GLP-1分泌，但也有很多研究得出了阴性结果。

　　4.2 降糖药物对GLP-1分泌的影响

　　4.2.1 阿卡波糖

　　我国188bet在线平台网址 患者的最主要表型特点就是餐后高血糖比例高，在新诊断的188bet在线平台网址 患者中，单纯餐后血糖升高者占近50%，这可能与中国人饮食结构以碳水化合物为主有关。传统观念认为α-葡萄糖苷酶抑制剂通过竞争性抑制小肠的α-葡萄糖苷酶，减缓肠道碳水化合物的吸收，从而降低餐后高血糖。然而，随着对GLP-1的研究的进一步深入，α-葡萄糖苷酶抑制剂这种延缓食物吸收的作用是否会促进小肠下段L细胞分泌GLP-1引起了研究者的关注。

　　目前多项研究发现阿卡波糖能促进GLP-1的分泌。2014年由杨文英教授牵头最新发表的MARCH研究发现，阿卡波糖在有效控制血糖的同时，还能显著增加血浆中GLP-1的浓度（P<0.01），且将峰浓度延迟至餐后2 h以上。Seifarth等发现，2型188bet在线平台网址 患者在口服蔗糖100 g后15~30 min，血浆GLP-1（7-36）水平达到峰值，1 h后浓度开始下降，但同时服用阿卡波糖100 mg可显著延迟GLP-1（7-36）水平下降，直至整个研究结束的360 min里GLP-1（7-36）水平均显著高于基线，而同时服用安慰剂的患者GLP-1（7-36）水平升高仅维持至210 min（P=0.03）。该研究提示，2型188bet在线平台网址 患者应用阿卡波糖可增加并延长GLP-1的分泌。En 等在健康志愿者中的研究也发现，阿卡波糖100 mg可延缓固体膳食的胃排空，通过延缓或抑制碳水化合物的吸收来增加胆囊收缩素（CCK）、GLP-1和PYY的释放。阿卡波糖刺激的GLP-1分泌增加在抑制混合食物的胃排空中起着重要作用，CCK和PYY则起辅助作用。

　　阿卡波糖作为第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂已在临床上应用多年，以上关于GLP-1的新证据为其作用机制提供了新的可能解释，除延缓肠道碳水化合物吸收而直接发挥降低餐后血糖的作用外，滞留在肠道的食物也可通过刺激GLP-1的分泌来发挥更多作用，这也为阿卡波糖业已证实的体重获益、心血管获益等多重效应提供了合理的解释。

　　4.2.2 双胍类药物

　　二甲双胍对肠促胰素的影响可能是其降糖效应的机制之一。Thondam等研究发现，二甲双胍治疗肥胖2型188bet在线平台网址 患者3个月，伴随着餐后GLP-1水平的显著升高。另外，在MARCH研究中同样证实二甲双胍可增加188bet在线平台网址 患者GLP-1的分泌。但与阿卡波糖不同的是，其促进分泌的GLP-1在餐后2 h开始回落，而阿卡波糖组促进的GLP-1在餐后2 h仍处于上升趋势。二甲双胍促进GLP-1分泌的具体机制尚未阐明，有研究者认为，二甲双胍可能是通过抑制DDP-4而增加GLP-1水平的，但也有研究提示二甲双胍可直接增强GLP-1的合成。

　　5. 总结

　　肠促胰素的发现为188bet在线平台网址 发病机制和治疗研究提供了新的靶点和思路，也让我们可以从全新的角度重新审视传统降糖药的作用机制。目前临床基于GLP-1的研发药物包括GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂，二者的临床疗效已在临床得到证实。另外，研究发现食物及某些降糖药物，如阿卡波糖及二甲双胍也可促进生理性GLP-1的分泌。这也部分解释了这些药物在某些临床获益，如降糖、体重降低及心血管获益等。然而，这些只是机制方面的推测，具体的相关性还需进一步深入研究。另外，随着GLP-1类药物的临床使用，其安全性有待进一步验证。

　　（来源：《188bet在线平台网址 学新动态》2014年12月）