代谢手术：获长期随访数据支持

        在2014年美国心脏病学会(ACC)年会上公布的STAMPEDE研究纳入150例患者，随机分为单纯强化药物治疗组、强化药物治疗+Roux-en-Y胃旁路术组和强化药物治疗+袖状胃切除术组。患者的基线糖化血红蛋白(HbA1c)水平为9.3%、188bet在线平台网址 病史≥8年、血糖控制不理想、正在使用的降糖药物和心血管药物均≥3种、年龄41~57岁，轻至中度肥胖、68%为女性，主要终点是HbA1c达标(≤6%)。

        随访3年显示，单纯强化药物治疗组、胃旁路术组和袖状胃切除术组患者HbA1c达标率分别为5%、37.5%(P<0.001)和24.5%(P=0.01)。与单纯药物治疗组相比，两个手术治疗组患者的体质指数(BMI)、腰围、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇等多项代谢指标改善更明显。两个手术治疗组患者的降压药和降脂药使用剂量也显著减少。在随访第3年，手术治疗组仅有5%~10%的患者需要使用胰岛素治疗，而单纯药物治疗组达55%。

        Q厦门大学第一附属医院李津医师：迄今为止，减重手术应用于治疗2型188bet在线平台网址 已超过10年，但国内外对此仍有一定争议。国外已有的几项大型研究都表明减重手术能显著降低血糖，部分患者甚至可达到188bet在线平台网址 完全缓解。此外，患者的BMI、血脂和血压等指标亦得到明显改善。2014年7月发布的《中国2型188bet在线平台网址 防治指南》对减重手术问题有专门论述。结合该指南和我国的实际情况，如我国2型188bet在线平台网址 患者的BMI相对较小、卫生和经济条件有限、一些患者和家属对手术的接受程度不高等，该手术在我国2型188bet在线平台网址 患者中的应用前景如何?

        A第三军医大学大坪医院祝之明、陈静教授：近年来发现代谢手术对肥胖型2型188bet在线平台网址 有明确改善和长期缓解作用，效果优于传统治疗手段。但不同临床研究报告的术后188bet在线平台网址 缓解率存在一定差异，可能与地区、人种差异以及手术指征的掌握、手术方式选择等差异相关。目前国际通行的肥胖诊断标准为BMI≥30kg/m2，而我国2型188bet在线平台网址 患者的BMI集中在超重阶段(25~29.9kg/m2)，尤其在广大南方地区患者BMI25~28kg/m2更为密集，这些患者体型大多呈向心性肥胖，合并胰岛素抵抗、高血压、高血脂、高尿酸血症和睡眠呼吸暂停综合征等多重代谢病及心血管危险因素，其心血管事件发生率及相关死亡率仍然较高。因此多个国际专业学会在制定188bet在线平台网址 、肥胖症及代谢综合征指南时多把亚洲人群腹围超标(男性≥90cm，女性≥85cm)定义为向心性肥胖，是代谢病及心血管病的独立危险因素。

        2014年《中国2型188bet在线平台网址 防治指南》中提出BMI≥32kg/m2、有或无2型188bet在线平台网址 可行胃肠代谢手术;BMI28~32kg/m2且有2型188bet在线平台网址 、存在其他心血管危险因素时，可慎选代谢手术。这相较于美国188bet在线平台网址 学会(ADA)的手术指征，BMI已经有所下降，但尚缺乏相应的临床研究证据支持，而且《中国2型188bet在线平台网址 防治指南》中不推荐代谢手术作为BMI25~28kg/m2且有2型188bet在线平台网址 、合并向心性肥胖及血脂紊乱和高血压患者的常规治疗方法。

        笔者的临床观察发现，BMI25~28kg/m2、合并腹型肥胖和其他心血管危险因素的2型188bet在线平台网址 患者行代谢手术后，188bet在线平台网址 完全缓解(无需用药、HbA1c水平长期维持在≤6.5%)、BMI和腹围明显降低，且合并的胰岛素抵抗、高血压、血脂紊乱、高尿酸血症及睡眠呼吸暂停综合征等均有显著缓解，术后近期及远期并发症与BMI≥28kg/m2的患者无显著差异。值得注意的是，这部分患者188bet在线平台网址 长期缓解率似乎高于BMI≥28kg/m2的188bet在线平台网址 患者。同时还发现，预测188bet在线平台网址 血管病变及相关并发症的血管舒张功能以及预测和评估动脉硬化指标的踝肱指数(ABI)在术后也较术前明显改善。这些结果提示，腹型肥胖及合并多重代谢性及心血管危险因素、但BMI不高(25~28kg/m2)的188bet在线平台网址 患者也能通过代谢手术实现全面获益。因此结合我国的实际情况，亟需在相对较低的BMI范围内(25~28、28~29.9、30~35kg/m2)开展设计科学规范的临床研究以获得中国人的实践证据，促进代谢手术治疗的良性发展。

        中国医科大学附属盛京医院刘金钢教授：国内有相关学者做过非肥胖患者行代谢手术治疗2型188bet在线平台网址 的研究，结果显示，术后12个月内患者的空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、空腹C肽、胰岛素功能指数均有不同程度改善，但国内缺少大样本、长期随访疗效的充分证据支持，无法获得相关数据，因此建议慎重开展。

        减重及代谢手术在国外已开展几十年，是一种成熟且疗效良好的治疗方法，但我国减重及代谢外科起步较晚、公众普及程度低、甚至包括一些临床医生亦对此不甚了解，加之传统内科治疗188bet在线平台网址 的观念根深蒂固、手术费用相对较高，使得减重及代谢手术推广面临一定难度。但我们总结了近几年的减重及代谢手术数据，结果显示手术例数每年都在持续增长，这是一个良好的趋势，尽管可能暂时不会出现井喷式增长，但中国医师协会外科医师分会肥胖和188bet在线平台网址 外科医师专业委员会(刘教授为该委员会主任委员――编者注)有信心通过加大力度宣讲、带动全国的减重及代谢外科持续发展，使更多患者受益。

        Q上海长海医院张征医师：不同代谢手术术式之间在降糖疗效上有何差别?如何进行选择?

        A刘金钢教授：减重代谢外科历经几十年发展出现了多种术式，目前普遍被接受的标准术式有4种：腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术(LRYGB)、腹腔镜袖状胃切除术(LSG)、腹腔镜可调节胃束带术(LAGB)、胆胰分流并十二指肠转位术(BPD-DS)，其他改进或新术式仍缺乏长期证据支持。

        BPD-DS在减重和代谢指标控制方面优于其他3种术式，可以纠正胰岛素抵抗，但操作难度较大、术后营养相关并发症多、并发症发生率及病死率高于其他术式，亚裔人群鲜有超级肥胖(BMI>50kg/m2)的患者，针对我国患者实际情况，建议谨慎采用。

        LAGB为单纯限制胃容积、减少摄食量而达到减重目的的手术方式，暂不推荐应用于以治疗2型188bet在线平台网址 为目的的患者，且术后长期随访发现束带侵蚀、复重等术后并发症发生率较高，故不推荐作为首选术式。

        LRYGB是减重代谢外科最常用、有效的术式，除减重效果显著外，对糖代谢及其他代谢指标改善程度也较高，可作为减重代谢外科的首选术式。根据西方国家大样本荟萃分析报告，LRYGB术后1年多余体重减少百分比(%EWL)为65%~70%，2型188bet在线平台网址 缓解率为80%~85%。LRYGB适用于2型188bet在线平台网址 患者，还可作为超级肥胖患者二期手术以及LSG术后出现反流及漏的修复性手术。

        LSG是以限制胃容积为主的手术类型，保持原胃肠道解剖关系，可改变部分胃肠激素水平。对2型188bet在线平台网址 患者的糖代谢及其他代谢指标改善程度较好，可作为独立手术应用，也可作为超级肥胖患者第一阶段的代谢手术。根据西方国家大样本荟萃分析报告，LSG术后1年%EWL为30%~60%，2型188bet在线平台网址 缓解率约为65%。

        强化降糖：再次证明越早越好

        2014年欧洲188bet在线平台网址 研究学会年会(EASD2014)上公布的ADVANCE-ON研究是在ADVANCE研究基础上进行的一项试验后观察性研究，基于如下假说：在ADVANCE研究随机干预结束后的随访期，与对照组相比，干预组患者的健康获益将会持续存在或出现新的获益。故研究者对ADVANCE研究中的患者增加随访约5年(自ADVANCE研究开始中位随访9.9年)。结果显示，ADVANCE研究期间两组糖化血红蛋白(HbA1c)差异、主要大血管事件发生风险差异均不复存在，只有终末期肾病(ESRD)的相对风险差异得以维持(强化治疗组降低46%);全因死亡、其他主要微血管并发症发生率两组均无显著差异。

        Q张征医师：对于英国前瞻性188bet在线平台网址 研究(UKPDS)延长随访期间显出的强化降糖的“后续效应”，ADVANCE-ON研究未能予以证实，如何理解这一问题?强化降糖的“后续效应”是否存在?

        A上海交通大学附属第六人民医院贾伟平教授：代谢记忆(metabolicmemory)或后续效应(legacyeffect)在临床上主要指188bet在线平台网址 患者早期的血糖(或血压、血脂等)水平影响晚期预后。如果188bet在线平台网址 早期能够严格地控制血糖等，以后即使有所放松，晚期各类并发症也会减少。反之，如果早期血糖等控制较差，晚期即使严格降糖，依然无法阻止慢性并发症(主要是大血管病变)的发生。

        代谢记忆这一概念源于国际上几项大规模临床试验。最早的UKPDS结果表明，强化治疗组微血管并发症的风险降低了25%(P=0.0099)，心肌梗死(心梗)的风险虽然也降低了16%，但差一点才达到统计学差异(P=0.052)。随后的ADVANCE和ACCORD研究均发现强化治疗仅能改善微血管并发症：ADVANCE研究中大血管事件在强化治疗组没有减少，而ACCORD研究甚至因为全因死亡率升高而提前终止。另一项大规模研究VADT不仅没有观察到强化治疗后大血管事件减少，甚至连微血管并发症获益都未观察到。一时间，人们对积极降糖是否有益深感迷惑。

        所幸，UKPDS结束10年后的随访报告再次引发轰动。虽然此时强化治疗组患者的血糖已经升高到对照组水平，但188bet在线平台网址 相关的所有终点事件依然显著减少;更重要的是，心梗的风险虽然与10年前相似(降低15%)，但终于出现统计学差异，为大家对强化降糖的担忧划上了句号。

        为什么UKPDS能得到心血管方面的阳性结果?原因可能是这项试验入组的是新诊断2型188bet在线平台网址 患者，而ADVANCE和ACCORD研究分别入组188bet在线平台网址 病程约8年和10年的患者，基线HbA1c分别为7.5%和8.3%，VADT研究甚至入组平均病程11.5年的患者，基线HbA1c高达9.4%。由此可见，强化治疗干预的时间越早，预后越好。

        EASD2014公布的ADVANCE研究后续研究――ADVANCE-ON研究的结果，题目为“严格控制血糖没有后续效应”，意指ADVANCE研究结束后5.4年，强化降糖组与对照组相比在大血管事件的发生率上依然没有差异。然而，正如上述，ADVANCE研究原本并没有观察到心血管方面的获益，在后续研究中出现心血管事件减少的概率就更小了。这一结果事实上恰恰反证了后续效应的存在：参与ADVANCE研究的患者可能错过了早期强化治疗的最佳时间，即使后来积极降糖，尽管看到了188bet在线平台网址 肾病发生率降低，但对大血管病变的纠正尚不明显。另外还有一个很重要的因素是年龄及是否伴随其他心血管事件的危险因素。UKPDS入组患者年龄25~65岁，平均53岁，而ADVANCE研究入组患者年龄≥55岁并有一项附加的心血管事件危险因素，平均年龄66岁。后者的参与者年龄偏大，且伴有血压及血脂异常的比例较高，这都会影响大血管病变的获益。

        DPP-4抑制剂：心血管安全性待进一步验证

        尽管已有研究均表明，总体来看DPP-4抑制剂具有良好的心血管安全性，但SAVOR研究发现沙格列汀升高因心衰住院风险。2014年在美国心脏病学会(ACC)年会上公布的EXAMINE研究亚组分析结果显示，与安慰剂相比，阿格列汀不增加心血管死亡和突发心脏死亡。另一项分析显示，在2型188bet在线平台网址 合并急性冠脉综合征(ACS)的患者中，阿格列汀组和安慰剂组复合终点(全因死亡、非致死性心梗和卒中、不稳定性心绞痛所致紧急血运重建、因心衰住院)发生率相似。其中，阿格列汀组和安慰剂组因心衰住院的发生率分别为3.1%和2.9%(风险比为1.07)。此外，有心衰史/有心衰标志物异常的患者使用阿格列汀不会导致新发心衰和心衰恶化。

        Q李津医师：请问专家对DPP-4抑制剂的心血管安全性特别是升高因心衰住院风险方面有何见解?临床医师在处方DPP-4抑制剂时应如何权衡利弊?

        A贾伟平教授：DPP-4抑制剂因具有对α、β细胞的双重作用而成为新型口服降糖药物。近年多项临床随机对照试验、荟萃分析结果均已表明DPP-4抑制剂具有良好的心血管安全性，甚至可降低心血管事件发生率。SAVOR-TIMI53和EXAMINE研究纳入人群均为合并明确心血管病或多个高危因素的2型188bet在线平台网址 患者，结果显示，DPP-4抑制剂组的心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的复合终点发生率与安慰剂组相似，表明DPP-4抑制剂并未增加心血管终点事件的风险，从而为这类药物的心血管安全性提供了强有力的循证医学证据。但在SAVOR研究中发现沙格列汀组因心衰住院的患者比例高于安慰剂组(3.5%对2.8%;P=0.007)，不过沙格列汀对心衰所致的死亡率没有影响，目前尚没有明确的机制对此进行解释，但临床上仍应该保持警惕。EXAMINE研究亚组分析显示阿格列汀组和安慰剂组因心衰住院的发生率分别为3.1%和2.9%，两组之间没有统计学差异。两项研究入组人群年龄分布、病程、既往有心衰患者比例以及干预药物均不同，故横向比较时不能忽视其他变量对研究结论的影响。

        涵盖中国人群、旨在评估西格列汀心血管安全性的临床研究(TECOS)正在全球38个国家进行，而关于利格列汀心血管结局的CAROLINA研究结果预期将在2018年后发布。随着越来越多临床试验结果的揭晓，我们将得到更多关于DPP-4抑制剂心血管安全性(包括心衰)的循证医学证据，有助于多角度、多方位评价其安全性。

        基于DPP-4抑制剂对α、β细胞具有双重作用的特性，其降糖疗效、低血糖风险小等作用毋庸置疑。临床医师在处方此类药物时，还要兼顾患者的心功能状况及其相关检测指标，最大限度地发挥这类药物的优势，规避不良事件的发生。

        SGLT-2抑制剂：连续获批上市

        继首个钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2)抑制剂卡格列净(Canagliflozin)于2013年被美国食品与药物管理局(FDA)批准上市后，2014年1月和8月，达格列净(Dapagliflozin)和艾格列净(Empagliflozin)相继获得FDA批准上市。目前该类降糖药中的Luseogliflozin、Tofogliflozin和Ertugliflozin处于研发后期阶段。

        Q北京中日友好医院赵文惠医师：SGLT-2抑制剂使尿糖排出增加，渗透性利尿是否会增加泌尿生殖道感染，以及多尿是否会增加钠、钙丢失而引起低血压及骨质疏松?在心血管风险方面是否安全?是否增加肿瘤的发生及造成肝脏损害?

        A北京医院郭立新教授：SGLT-2抑制剂是一种新型抗高血糖药物，它可以高选择性地抑制SGLT-2、特异性抑制滤过葡萄糖在肾小管的重吸收、增加尿中葡萄糖排泄、不依赖于胰岛素直接有效地降低血糖。在188bet在线平台网址 病程各个时期、甚至胰岛β细胞功能已衰竭的患者中也可有效降糖。该类药物低血糖事件发生率低，且具有一定减轻体重、降低血压的效果。在其他治疗方案已失效的情况下，加用该类药物仍可有效地发挥作用。

        达格列净是SGLT-2抑制剂的一种，目前已在欧美国家上市。达格列净用于中国2型188bet在线平台网址 治疗的申请已经提交，正在等待审批。

        尿中葡萄糖排出增加是否增加泌尿系感染风险是人们关注的问题之一。现有资料显示，与安慰剂相比，达格列净2.5mg没有增加泌尿系感染率，5mg和10mg组泌尿系感染率轻度升高。但大部分泌尿系感染为轻至中度，且对标准抗感染治疗有效，很少患者因此而停止或中断治疗。

        临床研究显示达格列净并没有影响血清电解质浓度。达格列净治疗24周后，患者平均血钠、钾、钙、碳酸氢盐和氯化物水平未发生有临床意义的改变。达格列净没有影响钙离子代谢，没有因此造成骨质疏松。

        一项双盲、安慰剂对照研究显示，与安慰剂比较，在经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型188bet在线平台网址 患者中，达格列净治疗102周后对骨形成及再吸收标志物或骨矿物质密度无影响。血清钙、甲状旁腺素和25-羟维生素D水平均未发生有临床意义的变化。

        达格列净降低血压最高达5mmHg,但很少引起低血压。达格列净对血脂有影响，可使低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇均有一定水平升高，但不能仅凭绝对值高低得出达格列净对血脂有不利影响的结论，更不能仅凭对血脂结果来判断其对心血管安全性的影响。目前数据显示达格列净不增加心血管事件发生风险。

        有关达格列净与肿瘤发生风险的关系，虽然达格列净与对照组间膀胱癌和乳腺癌发生率不同，但在研究中，所有膀胱癌患者均在起始治疗2年内诊断出，乳腺癌均在达格列净起始治疗1年内诊断出，这提示可能很多个案在之前就存在膀胱癌或乳腺癌，难以明确是否与达格列净治疗有关。在中国进行的为期24周的研究中，达格列净治疗组患者未发生肾盂肾炎、肾功能衰竭或恶性肿瘤不良事件。

        关于肝脏损害，总体而言，达格列净和对照药之间未发现肝脏不良事件和肝脏实验室检测结果出现显著差异。达格列净的毒理学试验未提示肝脏毒性结果。

        对于新药物，人们除了关注其有效性以外，安全性更是需要关注的问题。随着时间的推移、药物暴露量的增加，关于其安全性的数据会不断被补充完善。目前认为，达格列净作为饮食和运动基础上的补充治疗，对成年2型188bet在线平台网址 患者改善血糖控制的效益超出其风险。年，大庆188bet在线平台网址 糖耐量受损人群进行生活因死亡率显著降低。

        这是2014年，大庆188bet在线平台网址 预防研究(简称大庆研究)23年随访结果发布：中国糖耐量受损人群进行生活方式干预6年，随访23年显示心血管病死亡率和全因死亡率显著降低。这是全球首项证明生活方式干预可以降低188bet在线平台网址 高危人群心血管病死亡率和全因死亡率的高质量随机对照试验。

        赵文惠医师：在大庆研究人群中生活方式干预带来的获益女性大于男性，这种性别差异如何解释?临床上是否应该更加重视男性患者的治疗?血糖控制带来的大血管获益在23年后才出现，从费用-效益比角度来看是否值得?

        中国医学科学院阜外医院李光伟教授：关于在大庆研究人群中生活方式干预带来的获益女性大于男性，这种性别差异如何解释是全世界都在思考的问题。2014年《柳叶刀》(Lancet)杂志的一篇述评认为：“研究188bet在线平台网址 有害临床结局的性别差异非常重要，强调需要把预设性别亚组分析作为将来有关研究的标准特征。”为什么把性别问题提到如此高度?重要的原因是大庆研究发现，尽管生活方式干预在总研究人群中降低了全因死亡率和心血管死亡率，但是对男女两组分别进行分析发现女性获益大于男A性。本着实事求是的精神我们把这一亚组分析的结果在文中加以报告，但是最初遭到统计学家的质疑，因为研究设计中没有预设性别亚组分析。于是我们被要求做了性别与干预交互影响的补充分析，论文才获准发表。2014年美国188bet在线平台网址 学会(ADA)年会上公布的“188bet在线平台网址 预防项目转归研究”(DPPOS)15年随访结果也发现生活方式干预只在女性中降低了视网膜病变发生率。两项长期随访研究有类似发现，这引起了Lancet杂志编辑部的高度关注。

        我们入组的研究对象中65%的男性吸烟，女性只有15%吸烟。过多的吸烟所致死亡风险可能在某种程度上稀释了生活方式干预的获益。此外，女性较男性更容易坚持在研究早期形成好的生活方式，而男性在社会活动中受不良生活方式的诱惑更多，这也可能是导致干预产生了性别差异的原因之一。如果真是如此，男性的干预强度可能要更大，内容或许也要与女性不同。当然可能还有其他更深层的原因。这也许就是Lancet杂志要求做预设性别亚组分析的原因。

        血糖控制带来的大血管获益需要在23年后才出现，从费用-效益比角度来看是否值得?对于这个问题的回答是：生活方式能降低死亡这个重要的临床“硬终点”，真正显示了它的巨大经济和社会价值。如英国剑桥大学韦勒姆(Wareham)教授指出：“生活方式干预降低全因死亡率和心血管病死亡率的研究成果是这一研究领域的又一个关键性突破，研究者首次用科学证据证明能减少188bet在线平台网址 长期心血管结局。大庆研究的启示是在高危人群中进行长期随访具有很高的科学价值。”也正如Lancet杂志的评论：“这种无需高科技的干预措施有很大潜力，特别是对于188bet在线平台网址 患者快速增多的发展中国家。要记住像大庆研究那样，生活方式干预的获益可达几十年。”