病例1：GLP-1类似物利拉鲁肽治疗2型188bet在线平台网址 合并肥胖症

　　中山大学附属第一医院内分泌科 刘建彬 李延兵

　　一般情况

　　患者男，57岁，2012年1月8日来院就诊，主诉“口干、多饮6年，加重2个月”。患者6年前无明显诱因出现口干、多饮等症状，查空腹血糖（FPG）9 mmol/L，诊断为2型188bet在线平台网址 （T2DM），未规则治疗，间断自服二甲双胍，未监测血糖。2个月前症状加重，抽血FPG 13 mmol/L，开始服用二甲双胍（0.5 g，tid）、格列齐特缓释片（120 mg，qd），自测血糖FPG 8~9 mmol/L，餐后血糖（PPG，2小时）11~13 mmol/L。既往高血压病史18年，最高血压180/120 mmHg，近期服用缬沙坦（40 mg，qd）、酒石酸美托洛尔（50 mg，bid），未监测血压。

　　查体

　　血压160/100 mmHg，脉搏76次/分，身高179 cm，体重95 kg，体质指数（BMI）29.6 kg/m2，腹围90 cm，臀围88 cm，腰臀比1.02。甲状腺、心、肺、腹无明显异常。双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动尚可。

　　辅助检查

　　FPG 8 mmol/L，尿蛋白（-）、尿酮体（-），总胆固醇（TC）4.6 mmol/L、甘油三酯（TG）3.92 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.73 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.94 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）8.2%，C肽0 min 2.83 nmol/L、6 min 3.42 nmol/L，夜尿微量白蛋白排泄率18 μg/min。心脏彩超提示高血压心脏改变，射血分数（EF）72%。心肌酶学、眼底检查、甲状腺功能检查、甲状腺彩超及大动脉彩超未见异常。

　　诊断

　　T2DM、肥胖症、高血压病3级（很高危）、混合性血脂异常。

　　治疗经过

　　在原口服降糖药物基础上，起始利拉鲁肽（诺和力®0.6 mg，qd）皮下注射，同时给予控制血压、降低TG、抗血小板治疗。血糖改善明显，第3天格列齐特缓释片减至60 mg（qd），7天后完全停用。患者自觉食欲下降，大便次数减少，但无恶心、呕吐、腹胀等不适，1周后调整利拉鲁肽至治疗剂量（1.2 mg， qd）。

　　治疗2个月复查HbA1c 6.8%，TC 4.3 mmol/L，TG 0.82 mmol/L，LDL-C 2.76 mmol/L，HDL-C 0.93 mmol/L，体重91 kg。患者诉治疗期间未出现低血糖反应，监测血糖未发现低血糖症；患者仍自觉食欲下降，便秘有所改善，无恶心、呕吐、腹胀等不适。

　　讨论

　　T2DM及肥胖症均为心血管事件的独立危险因素，两者并存可增加心血管事件风险。肥胖本身亦加重胰岛素抵抗，使血糖控制更加困难。如果能够在治疗过程中减轻患者体重，将为控糖、调脂、降压、降低心血管事件风险等多方面带来益处。

　　本例患者T2DM病史6年，一直未接受规范治疗，合并肥胖、血脂异常、高血压等多种危险因素，须综合强化干预以延缓并发症进展。患者为肥胖体型，C肽水平高，提示残余β细胞功能较好，肥胖导致 明显的胰岛素抵抗，使血糖控制欠佳。因此，临床应在降低血糖、清除高糖毒性的同时，从治疗策略上考虑减轻患者体重，改善胰岛素抵抗。

　　人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽可有效降低T2DM患者的血糖和HbA1c水平，并具有改善胰岛β细胞功能及减轻患者体重、降压、调脂等多重效应。多项临床研究显示，利拉鲁肽可同时降低患者空腹及餐后血糖水平，有效并持久减轻体重，且与二甲双胍合用时减重效果更明显。对于本例患者，在原二甲双胍联合最大剂量磺脲类药物治疗的基础上，加用每日1次皮下注射利拉鲁肽，整体血糖水平迅速平稳下降，之后完全停用磺脲类药物，提示利拉鲁肽具有改善β细胞功能的作用。在2个月的治疗期内，患者体重减轻4 kg，非常有利于改善患者整体代谢状况；更为难得的是，患者在治疗期间未发生低血糖，这样的安全性归功于利拉鲁肽独特的葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌机制。

　　利拉鲁肽的主要不良反应是消化道不适，如恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛和消化不良等。我中心发现，在上述胃肠道不良反应中，便秘较常见，其次为食欲下降，其他不适较少见。一般从0.6 mg剂量起始给药可减轻上述不良反应，而且在用药前医生应与患者充分沟通，告知并解释各种可能出现的不良反应。

　　利拉鲁肽可以平稳、安全、有效降糖，并具有降糖以外的多重效应，是对抗188bet在线平台网址 的有力武器；但作为降糖药物家族的新成员，其长期临床益处及安全性仍有待时间的考验。

病例2：利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2种口服降糖药失效的2型188bet在线平台网址

　　中国医科大学附属第一医院内分泌科 李玉姝 单忠艳

　　一般情况

　　患者男，43岁，188bet在线平台网址 3年。确诊后服用二甲双胍（0.5 g，tid）、格列美脲（2 mg，qd）。用药第1年FPG约8 mmol/L，近2年血糖控制不佳，逐渐增加格列美脲至每日4 mg，但自测FPG仍超过10 mmol/L。为调整治疗方案，来门诊就诊。患病后体重增加5 kg，平素生活不规律，活动少，食欲好。吸烟15年，每日20支。血压升高1年，（135~145）/（90~100） mmHg，未服用降压药。否认冠心病、胰腺炎等病史。母亲患188bet在线平台网址 。

　　查体

　　身高178 cm，体重105 kg，BMI 33.13 kg/m2，腰围110 cm，臀围102 cm，腰臀比1.08，血压140/95 mmHg。

　　辅助检查

　　FPG 14.05 mmol/L、PPG 20.28 mmol/L，负荷后胰岛素浓度0 h 25.56 mU/L（正常基础值2.33~22.5 mU/L）、0.5 h 45.96 mU/L、1 h 84.98 mU/L、2 h 50.07 mU/L、3 h 46.86 mU/L，C肽0 h 1581.5 pmol/L、0.5 h 2162.2 pmol/L、1 h 2893.0 pmol/L、2 h 2558.0 pmol/L、3 h 2347.80 pmol/L，HbA1c 8.6%，TG 3.54 mmol/L、TC 5.64 mmol/L、LDL-C 2.97 mmol/L、HDL-C 0.76 mmol/L，血尿酸367 μmol/L，尿糖（4+）、尿酮体（-）、尿微量白蛋白/肌酐162.0 mg/g。肝、肾功能正常。

　　诊断

　　T2DM、188bet在线平台网址 肾病（Ⅲ期）？肥胖症、高血压病2级（极高危）、血脂异常症。

　　治疗经过

　　患者基础胰岛素呈高分泌型，糖负荷后有胰岛素分泌高峰，提示以胰岛素抵抗为主。遂将二甲双胍加至2.0 g/d、分2次口服，继续服用格列美脲4 mg（qd），加用利拉鲁肽0.6 mg（qd）皮下注射。口服替米沙坦80 mg（qd）、阿托伐他汀20 mg（1次/晚）、阿司匹林100 mg（qd），降血压、调脂、抗凝。加强188bet在线平台网址 教育，嘱戒烟、低脂饮食、增加运动。

　　1周后复诊FPG 6.02 mmol/L、PPG 7.80 mmol/L，血压135/85 mmHg。用药初患者有食欲减退、轻度恶心，可忍受，3天后症状消失。调整利拉鲁肽至1.2 mg（qd），二甲双胍用量不变，格列美脲减至2 mg（qd）。利拉鲁肽用药1个月时，患者自测FPG 4.5 mmol/L，遵医嘱停用格列美脲，其余治疗不变。8周后一般情况好，血压120/80 mmHg，TC 3.96 mmol/L、LDL-C 2.14 mmol/L、HDL-C 0.89 mmol/L、TG 1.6 mmol/L，HbA1c 6.9%，FPG 6.24 mmol/L、PPG 7.98 mmol/L，尿微量白蛋白/肌酐32 mg/g，肝、肾功能正常。体重较治疗前减轻7.5 kg。

　　讨论

　　中国T2DM防治指南2010年版将HbA1c<7%作为188bet在线平台网址 控制目标，并建议在血糖无法达标时通过调整药物剂量或改变治疗方案获得更好的血糖控制。在T2DM高血糖治疗路径中，二甲双胍为首选药物，且如无禁忌，应一直保留在188bet在线平台网址 治疗方案中。如单用二甲双胍治疗血糖仍不达标，则可加用胰岛素促泌剂或α糖苷酶抑制剂（二线治疗），不适合使用上述2种药物的患者可选用噻唑烷二酮类药物或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。2种口服药物联合治疗血糖不达标的患者可加用胰岛素或采用3种口服药物联合治疗（三线治疗）。GLP-1受体激动剂也可用于三线治疗。

　　本例患者较年轻，188bet在线平台网址 病史并不长，为腹型肥胖，已经应用双胍类和磺脲类2种口服降糖药物联合治疗，但空腹和餐后血糖水平仍较高，HbA1c不达标，此时要考虑如何调整治疗方案，选择联合胰岛素、加用第3种口服药、还是加用GLP-1类似物治疗？患者长期血糖控制不佳，必然存在胰岛功能下降，但肥胖及胰岛素抵抗是该患者更显著的特征，由此加重血脂异常、高血压和微量蛋白尿程度，增加心、脑血管事件风险。因此减轻患者体重、改善胰岛素抵抗是本例治疗的关键。噻唑烷二酮类药物可增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，但由于其增加患者体重及心血管风险，不推荐用于本例患者。在给予患者生活方式干预及继续二甲双胍治疗的基础上，本例治疗选择了联合利拉鲁肽。

　　利拉鲁肽是新一代人GLP-1类似物，只需要每日注射1次，具有天然GLP-1的多效性，具有保护β细胞功能、葡萄糖依赖性抑制胰高血糖素分泌和促进胰岛素分泌、抑制食欲、减轻患者体重从而改善胰岛素抵抗的多重机制，并具有心血管保护作用。本例患者加用利拉鲁肽后空腹和餐后血糖水平均显著降低，以至停用了磺脲类口服药。在治疗中，无明显副作用，未发生低血糖，患者体重减轻明显，血压也得到改善。因此，针对T2DM β细胞功能障碍和胰岛素抵抗病理生理特点的降糖治疗以及降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等综合治疗方案较单纯强化降糖治疗可使患者获益更多。值得注意的是，虽然利拉鲁肽是葡萄糖依赖性降糖，本身不易发生低血糖，但与磺脲类药物联合应用时，仍应注意后者的低血糖副作用。