2011年11月24日，中华医学会188bet在线平台网址 学分会第十五次全国学术会议期间，一场名为“双管齐下，足量达标”的讨论会吸引了与会者的关注。该场会议由解放军总医院潘长玉教授主持，北京大学第一医院高妍教授从中国2型188bet在线平台网址 （T2DM）患者胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗特点谈起，对磺脲类药物格列美脲（亚莫利）进行了机制和疗效分析，并介绍了最新中国研究——GREAT研究结果；解放军总医院窦京涛、杜锦教授则通过病例分享解读了格列美脲临床应用特点。现摘选部分内容，供读者参考。

中国新诊断T2DM患者特点

　　胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷共存，但胰岛素分泌缺陷更为重要

　　2007年进行的一项对全国9个城市21家医院405例新诊断T2DM患者的调查显示，随着空腹血糖（FPG）的升高，T2DM患者胰岛素抵抗和胰岛素分泌都逐级恶化，尤以胰岛素分泌缺陷更严重。

　　这说明，新诊断T2DM的中国患者虽同时存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，但胰岛素分泌缺陷更重要，提示对这类患者的降糖治疗中促泌剂的应用占有重要地位，若同时兼顾胰岛素抵抗则更佳。

格列美脲具独特双重作用机制

　　生理性促胰岛素分泌且显著改善胰岛素抵抗

　　作为第三代磺脲类，格列美脲有双重机制，即生理性促胰岛素分泌和更强的胰外作用，符合我国新诊断T2DM的治疗需求。

　　独特结合位点带来快速结合、快速解离效应

　　与传统磺脲类作用于β细胞膜上的磺脲类受体140道尔顿（KDa）亚单位不同，亚莫利与分子量更小的65 KDa亚单位结合，因此其与受体结合和解离的速度也与传统磺脲类药不相同，表现出快速结合、迅速解离的特点（图1）。

　　依赖血糖和药物浓度，生理性促胰岛素分泌

　　格列美脲在促胰岛素分泌方面具有特殊性，即其生理性胰岛素分泌不仅依赖性于药物浓度，更依赖于血糖浓度。一项体外研究（Acta Diabetol 2000,37:139）提示，在不同格列美脲浓度下，随着葡萄糖浓度增加，胰岛素分泌量也会增加；同时，当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并未随格列美脲浓度增加而增加，这一特点使格列美脲具有了较少发生低血糖的优势。而且，对格列美脲促胰岛素分泌作用的观察显示，其可同时显著改善胰岛素1、2相分泌。

　　更强的胰外作用，显著改善胰岛素抵抗

　　已知胰岛素受体后途径与胰岛素抵抗密切相关，研究证实格列美脲可通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗。一项研究显示，治疗12个月同等降糖作用下，格列本脲组的胰岛素水平增幅明显高于格列美脲组（14.2%对8.3%，P=0.041）（Horm Metab Res 1996,28:419）。可见在同样降糖作用下，由于更强的胰外作用，格列美脲节省了41%的胰岛素分泌。

格列美脲具卓越疗效和良好安全性

　　强效全面降糖同时不增加低血糖风险

　　研究提示，无论对于糖化血红蛋白（HbA1c）、FPG还是餐后血糖（PPG），格列美脲都显示出强效降糖作用，其中HbA1c降幅可达2.4%；安全性方面，格列美脲与安慰剂组的不良事件发生率相似，无患者出现有临床意义的实验室检查异常或低血糖（J Clin Pharmacol 1998,38:636），可见格列美脲单药治疗在强效降糖同时不导致低血糖风险增加。

　　基于改善胰岛素抵抗，节约内源性胰岛素等特点，格列美脲低血糖风险小于传统磺脲类。一项短期研究显示，格列美脲或格列本脲治疗1年降糖疗效相似，但格列美脲低血糖发生率仅为格列本脲的1/3（1.7%和5.0%）（Horm Metab Res 1996,2:426）。另一项长达4年研究也显示，格列美脲组严重低血糖发生率为0.86/1000人-年，仅为格列本脲的1/7（Diabetes Metab Res Rev 2001,17:467）。由此证明，无论长短期治疗，格列美脲低血糖风险均显著低于格列本脲。

GREAT研究

　　格列美脲治疗初诊T2DM患者达标率高，安全性佳

　　GREAT研究是一项多中心、开放、单治疗组的前瞻性研究，观察T2DM患者接受格列美脲治疗16周的疗效和安全性，格列美脲从1 mg起用，根据血糖控制情况可调整为2 mg、4 mg直至加用二甲双胍。

　　结果显示，格列美脲可强效降低HbA1c，显著改善FPG和2hPG，且对初诊T2DM患者作用更佳：HbA1c降幅达2.5%，FPG和2hPG降幅达2.9 mmol/L和5.6 mmol/L（图2），HbA1c<7%达标率高达69.7%。 而且，基线HbA1c水平越高的患者， HbA1c降幅也越大，不同体质指数患者间HbA1c降幅则无明显差异，显示出格列美脲对胖瘦人群均适合的特点。

　　安全性上，经血糖检测≤3.9 mmol/L确认的低血糖发生率仅为3.1%，无严重低血糖发生，对患者体重的影响也较小（+0.3~0.4 kg）。

　　磺脲类药物长期治疗仍非常有效

　　长期使用磺脲类是否会引起β细胞进一步衰竭？UKPDS研究已做出了回答。其结果显示，无论采用何种药物，T2DM患者的β细胞功能都呈进行性降低，即与其他药物相比，磺脲类并未加速胰岛β功能衰竭。

　　而且，UKPDS 49研究长达9年的随访显示，磺脲类药物组的达标患者比例与胰岛素组无统计学差异，显示出其长期治疗良好的疗效。

　　作为第三代磺脲类药物，格列美脲具有生理性促泌和显著改善胰岛素抵抗的独特双重作用机制，造就了其良好的临床疗效和安全性。GREAT研究显示，格列美脲可全面降低新诊断T2DM患者血糖指标，起始治疗达标率高达69.7%。而且，UKPDS研究证实磺脲类降糖药可长期控制血糖，且并未加速胰岛β功能的衰竭。

病例分享

　　患者男性，48岁，以典型三多一少症状起病，病史4年，发现血糖升高1周来诊，经查诊断为T2DM、高血压病 1级（高危）和血脂紊乱。检测血糖HbA1c 9.8%，FPG 13.74 mmol/L，PPG 20.32 mmol/L。给予格列美脲3 mg，1次/早和二甲双胍0.5 g，3次/日降糖。

　　问1：根据患者特点，胰岛素更合适，为何不用？

　　答：建议患者短期应用胰岛素皮下注射，患者坚决拒绝；而且患者肥胖，存在胰岛素抵抗，为新诊断T2DM，未良好调整生活方式，因而未使用胰岛素。

　　问2：为何选择磺脲类？

　　答：中国T2DM患者β细胞胰岛素分泌功能下降比胰岛素敏感性的降低更明显。对42国处方的统计显示，胰岛素促泌剂与二甲双胍用药率相当（均为42%），为T2DM主要用药。而且，在口服降糖药中，磺脲类降糖效力最强，HbA1c降幅达1%~2%。

　　2周后随访，患者症状显著改善，FPG为8.72 mmol/L，PPG为13.64 mmol/L，调整降糖方案为：格列美脲4 mg ，1次/日，二甲双胍 0.5 g ，3次/日。

　　问3：为何不考虑加用其他药物或换药，而是加大格列美脲剂量？

　　答：研究提示，格列美脲4 mg/d降糖疗效显著，与8 mg/d无明显差异，同时其安全性与1 mg/d相当，达到了疗效与安全性的统一。

　　4周后随访：自测血糖FPG 4.9～6.7 mmol/L，PPG 5.7～10.2 mmol/L，无低血糖；8周后化验检查：FPG为5.24 mmol/L，PPG为8.19 mmol/L，无低血糖；3月后随访，HbA1c为6.7%, 体重下降8 kg，偶有低血糖反应，与进食较少或运动增加有关。

　　小结

　　格列美脲具有超越传统磺脲类的优势，其双管（生理性促泌和显著胰外作用）齐下（全面、强效降糖），安全（低血糖风险小，体重优势明显），简便（调药简单，服用方便），适用患者群广泛，并可从初发患者单用，到与口服降糖药联用、与胰岛素联用，贯穿T2DM治疗全程。