■辩论

Yes

GLP-1相关治疗的肿瘤风险需要引起关注

　　动物实验 Butler教授介绍，啮齿类动物体内实验表明，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关治疗增加胰腺外分泌，促进胰腺导管腺体和周围导管细胞增殖，可能诱发导管癌前病变及腺泡向导管转化；同时证实此变化可被二甲双胍拮抗。另外，研究表明，在正常细胞、癌前病变及恶性肿瘤中，GLP-1受体表达水平逐渐升高。机制研究表明，GLP-1和二甲双胍可通过对细胞周期蛋白的不同作用，影响导管细胞增殖。

　　FDA-AERS监测结果 美国食品与药物管理局（FDA）不良事件报告系统（AERS）具有样本量大、独立于企业、开放存取等优势，但也有数据录入有限、参与者受多种混杂因素影响等劣势。该数据库分析显示，与对照组（其他 治疗药物）相比，患者应用艾塞那肽和西格列汀后，胰腺炎和胰腺癌发病率均显著升高。

　　总结 目前，FDA数据分析未确定GLP-1相关治疗可致胰腺炎、胰腺癌和甲状腺癌，尚需更多前瞻性研究证实。然而，这至少提醒我们，GLP-1相关治疗可能导致胰腺炎、胰腺癌和甲状腺癌，须加强注意。另外，鉴于GLP-1相关治疗与二甲双胍联用可在一定程度上减轻副作用，Butler教授建议，在GLP-1相关治疗对胰腺外分泌的长期不良影响被阐明前，最好与二甲双胍联用。

No

　　GLP-1相关治疗并未增加肿瘤风险

　　胰腺炎 Nauck教授指出，动物实验和流行病学研究未明确证实艾塞那肽和西格列汀增加胰腺炎风险，但缺乏相关临床研究。如果相关，也仅与急性胰腺炎相关，而与慢性胰腺炎无关。

　　胰腺癌 肠促胰素类似物和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂相关动物实验未显示其增加胰腺癌风险，且无单独病例报告。

　　甲状腺癌 啮齿类动物实验表明，利拉鲁肽使C细胞疾病风险升高；但人类C细胞系GLP-1受体表达较少，而与其激动剂结合并不升高环磷酸腺苷（cAMP）和降钙素水平。另外，并无单独病例报告。

　　其他癌肿 根据FDA-AERS数据库，有些癌症/恶性疾病发生率降低。如将肿瘤与一般意义的恶性疾病统计在内，总体而言，肠促胰素相关药物并不增加肿瘤风险。

　　FDA-AERS数据 严重不良反应更常被报告、复杂疾病报告前并未按照严格标准诊断、缺少相关细节等原因使FDA-AERS数据可能存在偏倚。艾拉斯霍夫（Elashoff）等分析了FDA-AERS局限性：无混淆因素或病史相关信息，未分析其他联合用药作用，观察时间最长为4年、时间较短。

■专家访谈

　　广州市第一医院肖正华教授

　　正方报告提示我们，应用GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂可能因增加胰腺外分泌导管细胞有丝分裂，导致肿瘤发生增加。C细胞上存在GLP-1受体，因此相关治疗可能增加甲状腺癌发生风险。然而，上述均为动物实验结果，两位教授反复提及，尚无大型临床试验证实，甚至缺乏流行病学资料，这只是一种可能性。

　　所以，整体而言，GLP-1相关治疗是否增加癌症发病率，尚需要更多研究探讨。在中国这样一个 大国进行这样的大型研究，结果将更具说服力，对中国患者 药物应用也更具指导意义。