188bet在线平台网址 与肿瘤——两类同样复杂的疾病之间存在紧密联系（图），互相影响，互为因果，在188bet在线平台网址 治疗中，我们需要关注肿瘤风险。那么，188bet在线平台网址 及其药物治疗与肿瘤之间是何种关系？在本次欧洲188bet在线平台网址 研究学会（EASD）年会上，这一话题引发众议，多名学者作了相关报告；年会还特设辩论专场，邀请美国加利福尼亚大学内分泌学院主任布特勒（ Butler）教授和德国瑙克（Nauck）教授从不同角度阐述了这一问题。

　　胰腺癌与188bet在线平台网址 ：相互影响，互为因果

　　援引近几年相关荟萃分析，埃德温·盖尔（Edwin Gale）教授首先讲到，188bet在线平台网址 患者乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌等发病率升高；同样，胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症等患者肥胖、188bet在线平台网址 风险也升高。前者可能是由于188bet在线平台网址 与肥胖患者胰腺导管细胞复制增加；而后者则可能与胰岛素抵抗（无论有无188bet在线平台网址 ，胰腺癌患者均会发生）、手术切除、磷酸肌醇3激酶（PI3K）和血糖运输受影响及糖原合成活性降低相关。

　　流行病学调查显示，>50岁的188bet在线平台网址 患者中，0.8%在3年内发展为胰腺癌，那么，是否应在新诊断的188bet在线平台网址 患者中进行胰腺癌筛查？Gale教授再次引用了查理（Chari）教授的观点：目前尚无可靠的早期胰腺癌标志物或188bet在线平台网址 相关胰腺癌标志物，因此，188bet在线平台网址 患者癌症筛查尚不可行。

　　最后，Gale教授给出2点建议：①患者为无188bet在线平台网址 家族史的新诊断者、出现不能解释的体重降低、188bet在线平台网址 控制不利/不能解释的进展或失去控制，须考虑胰腺癌；②我们须探索高血糖和胰岛素抵抗（或β细胞损伤）等可能因素在胰腺癌中的作用，以发现新的胰腺癌标志物。

　　188bet在线平台网址 治疗与肿瘤风险：雾里看花，亟待证实

　　激素分泌影响肿瘤发生的机制已得到相关研究证实，而内分泌治疗是目前最成功、性价比和安全性都较高的癌症治疗手段。那么，激素依赖性癌症的范围能否推广至胰岛素和胰腺癌？

　　加拿大麦吉大学迈克尔·波拉克（Michael Pollak）认为，2型188bet在线平台网址 患者体内升高的各种激素和细胞因子水平可能作用于癌症细胞，这可能是188bet在线平台网址 患者癌症风险较高的原因之一。

　　另一方面，机体新陈代谢对细胞增殖和肿瘤发生具有非常重要的作用。当机体能量不平衡时，会改变胰岛素等激素水平，细胞异常增殖，导致肿瘤发生。机制研究表明，胰岛素、胰岛素样生长因子（IGFs）、瘦素、脂联素、炎症因子等可通过影响能量平衡，影响癌症患者预后。

　　谈及现有多项研究证实的二甲双胍减少癌症发生的作用，Pollak教授说道，这一现象是“有价值的线索”还是“误导我们的假象”有待进一步研究证实。他认为，二甲双胍的这一作用可能只是针对患者机体，而非肿瘤，更不能将此推广至所有代谢情况及所有肿瘤。

　　二甲双胍对肿瘤细胞的多种生物学作用

　　最近发表的多项研究均证实了二甲双胍在降低癌症发生率方面的重要作用，似乎给这一老188bet在线平台网址 药物蒙上了一层神奇色彩。法国博斯特（Bost）教授从分子生物学角度解析了内在机制。

　　肿瘤细胞微环境 研究证实，二甲双胍阻断体内高能量饮食的促肿瘤形成作用，并通过影响免疫细胞、新陈代谢、脂肪细胞、炎症因子等肿瘤生长微环境，抑制肿瘤细胞增殖。

　　胰岛素敏感器官 胰岛素水平降低可能减慢肿瘤细胞增殖，而二甲双胍可能通过降低血糖水平、增加血糖转运等途径减少胰岛素分泌，从而减慢肿瘤细胞增殖。

　　肿瘤细胞本身 体外研究表明，二甲双胍可通过影响细胞周期蛋白表达；抑制氧化磷酸化、促进无氧酵解，减少肿瘤细胞三磷酸腺苷（ATP）生成；激活磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）磷酸化途径，从而抑制细胞增殖和蛋白质合成，一方面抑制细胞增殖，另一方面促进细胞凋亡。

　　■专家访谈

　　中国人民解放军总医院

　　潘长玉教授

　　188bet在线平台网址 患者肿瘤发生率确实升高，但其内在机制很复杂。二甲双胍经历了半个多世纪的风风雨雨，成为目前188bet在线平台网址 治疗领域的一线药物，最近研究证实其可降低肿瘤发生风险，但样本量均较小，且缺乏相关因素分析，因此，这些数据启发临床医生认真思考二甲双胍与肿瘤风险之间的关系，但现在下定论还为时过早。

　　■辩论

　　GLP-1相关治疗是否增加肿瘤风险？

　　Yes

　　GLP-1相关治疗的肿瘤风险需要引起关注

　　动物实验 Butler教授介绍，啮齿类动物体内实验表明，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关治疗增加胰腺外分泌，促进胰腺导管腺体和周围导管细胞增殖，可能诱发导管癌前病变及腺泡向导管转化；同时证实此变化可被二甲双胍拮抗。另外，研究表明，在正常细胞、癌前病变及恶性肿瘤中，GLP-1受体表达水平逐渐升高。机制研究表明，GLP-1和二甲双胍可通过对细胞周期蛋白的不同作用，影响导管细胞增殖。

　　FDA-AERS监测结果 美国食品与药物管理局（FDA）不良事件报告系统（AERS）具有样本量大、独立于企业、开放存取等优势，但也有数据录入有限、参与者受多种混杂因素影响等劣势。该数据库分析显示，与对照组（其他188bet在线平台网址 治疗药物）相比，患者应用艾塞那肽和西格列汀后，胰腺炎和胰腺癌发病率均显著升高。

　　总结 目前，FDA数据分析未确定GLP-1相关治疗可致胰腺炎、胰腺癌和甲状腺癌，尚需更多前瞻性研究证实。然而，这至少提醒我们，GLP-1相关治疗可能导致胰腺炎、胰腺癌和甲状腺癌，须加强注意。另外，鉴于GLP-1相关治疗与二甲双胍联用可在一定程度上减轻副作用，Butler教授建议，在GLP-1相关治疗对胰腺外分泌的长期不良影响被阐明前，最好与二甲双胍联用。

　　No

　　GLP-1相关治疗并未增加肿瘤风险

　　胰腺炎 Nauck教授指出，动物实验和流行病学研究未明确证实艾塞那肽和西格列汀增加胰腺炎风险，但缺乏相关临床研究。如果相关，也仅与急性胰腺炎相关，而与慢性胰腺炎无关。

　　胰腺癌 肠促胰素类似物和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂相关动物实验未显示其增加胰腺癌风险，且无单独病例报告。

　　甲状腺癌 啮齿类动物实验表明，利拉鲁肽使C细胞疾病风险升高；但人类C细胞系GLP-1受体表达较少，而与其激动剂结合并不升高环磷酸腺苷（cAMP）和降钙素水平。另外，并无单独病例报告。

　　其他癌肿 根据FDA-AERS数据库，有些癌症/恶性疾病发生率降低。如将肿瘤与一般意义的恶性疾病统计在内，总体而言，肠促胰素相关药物并不增加肿瘤风险。

　　FDA-AERS数据 严重不良反应更常被报告、复杂疾病报告前并未按照严格标准诊断、缺少相关细节等原因使FDA-AERS数据可能存在偏倚。艾拉斯霍夫（Elashoff）等分析了FDA-AERS局限性：无混淆因素或病史相关信息，未分析其他联合用药作用，观察时间最长为4年、时间较短。

　　■专家访谈

　　广州市第一医院肖正华教授

　　正方报告提示我们，应用GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂可能因增加胰腺外分泌导管细胞有丝分裂，导致肿瘤发生增加。C细胞上存在GLP-1受体，因此相关治疗可能增加甲状腺癌发生风险。然而，上述均为动物实验结果，两位教授反复提及，尚无大型临床试验证实，甚至缺乏流行病学资料，这只是一种可能性。

　　所以，整体而言，GLP-1相关治疗是否增加癌症发病率，尚需要更多研究探讨。在中国这样一个188bet在线平台网址 大国进行这样的大型研究，结果将更具说服力，对中国患者188bet在线平台网址 药物应用也更具指导意义。