2011年美国188bet在线平台网址 学会（ADA）班廷（Banting）奖和杰出科学成就（Outstanding）奖两项大奖获得者分别对高胰岛素血症在2型188bet在线平台网址 发病中的作用以及糖代谢相关胃肠激素的研究进展做了阐述。

　　活性氧簇（ROS） 胰岛素分泌必需，但多不益善

　　抗氧化应激是改善患者近、远期转归的重要方面之一

　　今年ADA的班廷奖获得者是美国波士顿大学医学院芭芭拉·科基（Barbara E. Corkey）教授，她的演讲题目为“高胰岛素血症：因还是果？”。在对胰岛素分泌信号传导通路的分析中，Corkey教授指出，ROS在胰岛素分泌中发挥了关键作用。但过度的ROS生成可导致胰岛素分泌的异常增高，也是引起其并发症的重要机制之一。

　　多项研究证实，高血糖和高游离脂肪酸（FFA）导致ROS大量生成，引发氧化应激，增加血糖波动（主要来自于餐后高血糖），更是导致氧化应激损伤加重的重要因素。

　　因此，在188bet在线平台网址 管理中，抗氧化应激治疗可能是改善患者近、远期转归的重要方面之一，应该成为临床治疗中加以考虑的问题。

　　Ghrelin：又一参与血糖和体重调节的重要胃肠激素

　　2型188bet在线平台网址 患者餐后Ghrelin的分泌抑制受损，以Ghrelin为靶点具有临床应用潜能

　　美国辛辛那提大学彻普（Matthias H. Tschoep）教授获得了本届ADA杰出科学成就奖，他的获奖演讲关注了多种糖代谢相关胃肠激素及其可能的临床应用，如生长激素释放肽（Ghrelin）（胃促生长素/饥饿激素）、酪酪肽（PYY）、胰高糖素样肽1（GLP-1）等。其中，Ghrelin作为一种胃肠激素，于1999年最早在大鼠胃内发现，是生长激素促分泌素受体（GHSR）的内源性配体。Ghrelin由28个氨基酸残基组成，大鼠和人类Ghrelin氨基酸序列具有较高的同源性。研究发现，Ghrelin具有促进生长激素释放的作用，还通过促进食物摄入、促进胃肠蠕动，调控能量平衡等，参与了体重调节和糖代谢过程。

　　生理状态时，Ghrelin水平在空腹状态时升高，而进餐后分泌受到抑制，迅速降低。考虑到Ghrelin促进进食的效应，餐后Ghrelin水平的降低可能具有限制更多进食，从而控制体重的作用。对于2型188bet在线平台网址 患者，关于Ghrelin调节的研究不多，但有结果显示其与胰岛素分泌以及体重调节有一定相关性。德国学者鲁多维奇（Rudovich）等的研究（Diabetes Technol Ther 2010, 12:57-64）显示，对2型188bet在线平台网址 患者进行液体食物激发试验（LMCT）后，Ghrelin水平并未受抑制，提示2型188bet在线平台网址 患者餐后Ghrelin的分泌抑制受损可能与患者体重增加有一定相关性。

　　空腹状态下的Ghrelin被活化，参与活化的酶叫Ghrelin-OctanoylAcyl- Transferase（Ghrelin辛酰基转移酶），简称为GOAT。近期有学者发现，GOAT抑制剂具有减缓体重增加和改善糖耐量的作用，也提示以Ghrelin为靶点进行临床治疗的应用潜能。

　　口服降糖药物对氧化应激及Ghrelin分泌的作用

　　从改善早相胰岛素分泌到抗氧化应激、恢复Ghrelin分泌反应

　　餐后高血糖的根本原因在于胰岛素早时相分泌缺失，进而导致血糖波动增加、患者体内氧化应激压力增大、血管内皮功能受损，并加速动脉粥样硬化发生发展、最终导致大血管合并症发生。鉴于“快进快出（起效时间<30 min、达峰时间为1 h，半衰期1 h，4~6 h被清除）”的药代动力学特点和高亲和力的位点结合作用，瑞格列奈是目前改善胰岛素早相分泌、控制餐后高血糖的主要药物，具有良好的降低糖化血红蛋白（HbA1c）和控制血糖波动的效果。

　　多项研究显示，瑞格列奈具有直接和间接的抗氧化应激效应。波兰学者古米耶尼兹克（Gumieniczek）在1型188bet在线平台网址 兔模型中探索了在血糖无明显变化下，瑞格列奈的直接抗氧化作用（Diabetes Res Clin Pr 2005, 68:89-95）。通过检测安慰剂和瑞格列奈分别治疗4周和8周后组织中谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、谷胱甘肽还原酶（GSSG-R）和羰基化蛋白（PCG）水平及活性发现，与对照组相比，瑞格列奈组原来降低的肾脏GSSG-R活性和GSH水平得到不同程度的恢复，PCG水平也有所降低，肝脏GSH-Px活性和GSH水平有所改善。由于试验使用的是1型188bet在线平台网址 兔模型，安慰剂组与瑞格列奈组的血糖水平并无明显变化，这提示，瑞格列奈可降低慢性高血糖引起的氧化应激增强，且此作用可能独立于其降糖效应之外。因此，研究者指出，瑞格列奈的苯甲酸结构可能具有直接抗氧化应激的作用。

　　2005年， 马纳尔拉（Manaella）等在未经药物治疗的2型188bet在线平台网址 患者中，比较了瑞格列奈和格列本脲对氧化应激的作用（Diabetes Care 2005, 28:366-371）。结果显示，瑞格列奈治疗4周可显著降低餐后血糖，降低血浆内氧化应激指标——硫代巴比妥酸反应物（TBARS）浓度，并显著增加血浆抗氧化力，而格列本脲未见上述作用。同时，瑞格列奈可改善血管内皮功能（肱动脉反应试验）。作为早相胰岛素分泌促泌剂，瑞格列奈可通过降低餐后血糖，发挥改善血管反应性和降低氧化应激的作用。

　　在中国人群中进行的研究观察了瑞格列奈与磺脲类胰岛素促泌剂（格列美脲和格列齐特缓释片）对新诊断2型188bet在线平台网址 患者早相胰岛素分泌、糖脂代谢和脂质过氧化物的影响（Diabetes Res Clin Pract 2010, 88:42-7）。结果显示，3种药物均可有效降低患者血糖，但瑞格列奈在改善早相胰岛素分泌（早相胰岛素分泌指数最高，P=0.026）、减少血糖波动[平均血糖波动幅度（MAGE）较小，P<0.05；午餐后平均血糖峰值最低，P=0.043）]、降低餐后血脂（餐后甘油三酯水平最低，P=0.039；餐后FFA水平降低，P<0.05）和降低血清8异前列腺素F2α（8-iso PGF2α）水平（P=0.04）方面具明显优势。提示在中国人群中瑞格列奈同样具有抗氧化活性。

　　新近研究显示，瑞格列奈具有调节餐后Ghrelin分泌的作用。Rudovich等发现，2型188bet在线平台网址 患者糖负荷（LMCT）后Ghrelin水平并未受抑制，水平异常增高，而瑞格列奈治疗1周后再进行LMCT，餐后60 min血浆Ghrelin水平显著降低至最低点（P=0.038），显示出瑞格列奈治疗可使得患者餐后Ghrelin分泌水平减少至正常水平（图）。作者认为，根据现有的研究，这一效应可能有助于改善2型188bet在线平台网址 患者的进食行为，进而对体重有有益影响。同时也发现，瑞格列奈组患者餐后胰岛素或血糖水平与循环Ghrelin水平无相关性，提示其降低餐后Ghrelin分泌的机制可能独立于其降糖的作用。

　　总之，氧化应激在2型188bet在线平台网址 及其慢性并发症的发生发展中具有重要作用。多种肠道激素参与机体内的糖代谢过程，可能成为未来2型188bet在线平台网址 治疗的新方法。口服降糖药瑞格列奈可通过抗氧化应激、改善内皮功能、抑制2型188bet在线平台网址 患者餐后Ghrelin的异常升高，从而对体重和血糖调节效应等发挥重要作用。瑞格列奈的这些作用可能是其直接效应，也可能与其降糖作用相关，显示出其降糖之外的可能益处。