基础胰岛素前进路中的碎片之光

        188bet在线平台网址 是一种古老的疾病，从发现188bet在线平台网址 至今有一千多年的历史，随着时代的变迁和人类社会的进步，188bet在线平台网址 发病类型和特点随着外界生存环境的变化也悄然发生了变化，从食物的匮乏到生活的富足和现代化，188bet在线平台网址 也由1型发病为主发展为以2型发病为主。 研究者们对188bet在线平台网址 的认识和治疗也随着188bet在线平台网址 发病特点的变化而不断的深入。

        一百多年前，胰岛素的发现挽救了无数人的生命，研究者们对胰岛素研发的脚步从古至今从未停止，从动物胰岛素的提取、纯化、基因生物合成、到分子结构改变的类似物的诞生，无疑改变了无数188bet在线平台网址 患者的命运。 188bet在线平台网址 患者从最初只能活下来 到并发症的减少再到目前生活高质量和寿命大幅度的延长，这些无疑得归功于胰岛素研发的进步、不断创新与大胆的超越。 基础胰岛素的研发、创新和超越最能代表人们对188bet在线平台网址 认识和治疗理念的飞跃。

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        基础胰岛素的诞生

        我们都知道，人体自然基础胰岛素分泌是指24小时胰岛细胞持续脉冲式分泌的微量胰岛素(约0.5-1单位/小时)，而最初得到的动物胰岛素作用持续时间只有6-8小时，显然不能满足患者对基础胰岛素的需要，只有延长它的作用时间方作为基础胰岛素使用，如何才能延长它的作用时间呢?

        胰岛素分子为晶体状，由6个胰岛素分子和2个锌离子形成含锌胰岛素的六聚体，这是胰岛素在β细胞中的储存形式;但真正要被人体吸收它是以单聚体的形式，也就是说胰岛素必须从六聚体经过裂解变成单聚体才能发挥降糖作用。 于是研究者通过将碱性物质加入胰岛素中并与之混合，改变胰岛素 pH值, 使其更接近人的体液pH值，溶解度更低，释放自然放慢速度，这样六聚体可“缓慢”裂解成单聚体而达到延长在体内的作用时间，另外，通过增加的锌离子的浓度，也可延长胰岛素的作用时间。 这种碱性物质就是鱼精蛋白，它与胰岛素 1:1混合，就成为目前的中效低精蛋白锌胰岛素(NPH)，虽然这种创新只将胰岛素的作用时间由以往6-8小时延长至12-16小时，但也是胰岛素历史上的一大革命，然而距正常人体基础胰岛素的作用时间24小时，仍然有较大的距离，因作用时间只有12-16小时，所以临床上常常出现夜间低血糖，凌晨高血糖的现象。

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        基础胰岛素质的飞跃

        随后，分子生物学突飞猛进，生物合成胰岛素成为可能，从而可以通过改变胰岛素分子的氨基酸排列顺序来延长作用时间，人类胰岛素发展史上第一个长效胰岛素类似物甘精胰岛素诞生，真正持续时间长达24小时的基础胰岛素也就此诞生，也是胰岛素发展史上的一次质的飞跃。甘精胰岛素的诞生满足了人体对基础胰岛素的需要，与NPH相比能显著降低低血糖的风险[2]。 长效胰岛素类似物甘精胰岛素由于分子结构的改变，使其碱性显著增强，当它注 射到人体皮下(弱碱性环境)后，因酸性溶液被中和而形成的微小沉淀可持续缓慢释放，继而吸收入血也慢，半衰期可达12小时，每日一次注射，用于24小时基础胰岛素覆盖，低血糖的发生风险更低。

        图1 甘精胰岛素的结构

        人类对胰岛素完美的的追求从未停止，创新不断，地特胰岛素的诞生使长效基础胰岛素类似物又向前迈进一大步。地特胰岛素是在人胰岛素的基础上仅对 B链末端进行了修改，保持A链的稳定，这种分子结构的改造，使其安全性更好，也是妊娠188bet在线平台网址 患者可以安全使用的分子基础。地特胰岛素还有另一特点是进入外周血液循环后，可高密度地与白蛋白发生可逆性结合 (98% ~99% )，进一步减缓其向靶组织和血液循环扩散的速度，构成胰岛素单体稳定规律的释放，使其在体内能保持24h稳定一致的代谢特性。

        图2 地特胰岛素的结构修饰

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        基础胰岛素进一步飞跃升华

        本着对更新、更优方案的不懈追求，研究者想到把单六聚体设计为多个六聚体的混合体，实现超长效稳定脉冲性的释放。在人胰岛素分子的骨架进行改造进一步提高胰岛素的疏水性，使之更易形成六聚体;加锌离子，聚合成多六聚体缓慢释放单体;加苯酚为进一步促进胰岛素空间结构的形成和构象改变，让双六聚体末端开放，结合另外一个双六聚体， 形成多个六聚体，实现了稳定而持久的胰岛素单体脉冲性释放，经过研究者这一番胆大心细的打磨之后，超长效的德谷胰岛素脱颖而出，其中德谷胰岛素的半衰期可达25小时，持续时间高达42小时，这种超长效稳定脉冲性的释放与甘精胰岛素相比较 ，血糖更平稳，减少了血糖波动所带来的机体损伤，德谷胰岛素与甘精胰岛素相比较最大的突破是明显延长了血糖在正常范围内的持续时间[3]。