那天，一位男性患者匆匆地走进内分泌科门诊。还没等接诊的秦医生开口，患者就已经嚷起来：“医生，我的血糖怎么又开始飙高了?!”

        经仔细询问，秦医生得知，该患者55岁，有2型188bet在线平台网址 病史5年，一直服用二甲双胍、阿卡波糖，血糖控制尚可，无其它特殊病史。1年前因血糖明显升高(空腹血糖9~10mmol/L，餐后2小时血糖14~15mmol/L)，在外院就诊，加用格列美脲(2mg/天)，根据血糖情况，格列美脲增量至4mg/天，血糖逐渐达标，3月前患者血糖再次升高(空腹血糖8~9mmol/L，餐后2小时血糖12~13mmol/L)，HbA1c 8.0%，格列美脲加量至6mg/天，血糖无明显变化，伴有口干多饮，遂来就诊。

        “

        “饮食控制得很好，运动治疗也积极配合，”患者抱怨道，“吃药咋就没效果?”

        “格列美脲属于磺脲类药物，继发性失效很常见……”秦医生耐心地解释。

        “下一步该怎么办?”患者焦虑地问。

        “降糖是一场持久战，”秦医生笑着说，“我打算给你换用一种能打好这场持久战的降糖药……”

        ”

        降糖药“临阵败退”

        你一定遇到过

        在2型188bet在线平台网址 (T2DM)的初始治疗时，某些患者对磺脲类药物(SUs)的反应良好，但治疗几个月到几年后疗效渐减。之后SUs已用至最大剂量，但血糖控制仍不佳，必须改用其他药物或加用胰岛素才能有效控糖，这种现象被称为SUs的继发性失效(SFS)[1]。

        SFS的发生可能与β细胞功能衰退、胰岛素抵抗增加、磺脲类受体的不敏感及传导通路异常、自身免疫反应及基因多态性有关[2]。其实何止SUs，其它传统口服降糖药物，如二甲双胍、噻唑烷二酮类等，均可能临阵败退，出现降糖疗效减弱，甚至继发性失效，可能需要改用或联用其他口服药物、胰岛素才能有效控制血糖，只是SUs出现SFS的时间更早罢了[2,3]。

        所以，SFS必然带来血糖波动，不利于188bet在线平台网址 并发症的控制，必须认识并及早干预SFS。选择降糖能力高效持久的降糖药物至关重要。

        一箭双雕

        DPP-4i持久降糖的秘密

        在T2DM的八大发病机制中，胰岛α/β细胞功能障碍是重要病因之一[4]。胰岛β细胞功能为何衰竭?近年来认为β细胞去分化是罪魁祸首，即指基因表达和结构功能蛋白的变化使β细胞的表型发生改变，使得正常的β细胞反向褪去成熟细胞的特征，进而丧失部分或全部胰岛素分泌能力。去分化的β细胞不仅退化成多能祖细胞，而且逆向分化为产生胰升血糖素的细胞[5]。

        基础研究显示，β细胞的去分化在糖毒性解除后可再分化为成熟的、具有分泌功能的胰岛β细胞[6]。另一方面，胰岛素分泌不足时，对胰高血糖素的负反馈抑制作用减弱，肝糖输出大于葡萄糖的利用，血糖持续升高[7]。

        二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)升高有活性的GLP-1水平，由此“一箭双雕”：刺激β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高血糖素，最终降低血糖。研究表明，GLP-1促进β细胞增殖，抑制其凋亡，促进α细胞向β细胞转分化[8,9,10]。

        同时DPP-4i也增加葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平[11]，GIP对β细胞存活也有一定促进作用[12]。低血糖状态下，DPP-4i通过GIP介导，又增加胰高血糖素分泌[13]。维持胰高血糖素的负反馈调节[14]。故降糖同时又不增加低血糖的发生风险。

        可见，对α和β细胞双调节以及对β细胞的独特保护作用，是DPP-4i持久降糖的强大动力。

        一“战“到底

        西格列汀扛起重任

        目前，国内共有5种DPP-4i被批准用于临床。在这五朵“金花”中，西格列汀属于竞争性抑制剂，与DPP-4酶通过非共价方式快速结合、快速解离，不会失活，具有剂量依赖性[15]，较沙格列汀(底物样酶/共价类抑制剂)更高效抑制DPP-4酶的活性[16]。荟萃分析显示，DPP-4抑制率越高，HbA1c的降幅越大[17]。关键在于，T2DM是终身性疾病，西格列汀的降糖疗效是否持久，以实现更优的血糖控制?

        一项观察性研究评估了在老年T2DM患者中西格列汀的长期有效性[18]。该研究显示，西格列汀单药治疗长达4年持久有效[18]。在与二甲双胍的联合治疗上，西格列汀同样表现抢眼。ODYSSEE研究是一项法国多中心、前瞻性、真实世界的观察性研究，共纳入3453名>18岁的T2DM患者，分析患者数为2607名，其中1874名接受二甲双胍联合西格列汀、733名接受二甲双胍联合磺脲类治疗，随访3年。主要终点为治疗维持时间，即二联治疗开始至治疗方案发生改变之间的时长，治疗方案发生改变包括加药、换药和停药[19]。结果表明，与磺脲类联合二甲双胍的治疗维持时间中位值20.2个月相比，西格列汀联合二甲双胍的治疗维持时间中位值延长一倍，达43.2个月[19]。

        回到真实世界中，一项观察性研究评估了西格列汀的长期降糖疗效。研究提示，西格列汀联合二甲双胍控制HbA1c长达5年之久，显著优于磺脲类联合二甲双胍[20]。

        一“战“到底，西格列汀完全能够扛起持久降糖的大旗!

        总结

        随着疾病进展，治疗T2DM的传统药物如磺脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类等，均可能发生SFS，必然带来血糖波动，不利于188bet在线平台网址 并发症的控制。与此不同的是，DPP-4i西格列汀可一箭双雕，实现胰岛α/β 细胞双调节，根据血糖水平调节胰岛素和胰高血糖素分泌，还能通过多种途径调控β细胞功能，促进β细胞再分化，带来诸多降糖疗效持久的证据。