这项研究成果以“Insights into pathogenesis of five novel GCK mutations identified in Chinese MODY patients”为题发表在《Metabolism》杂志上。

分型与MODY

2017年，国际 联合会(IDF)发布了第八版 地图。数据显示，去年，全球20-79岁的 患者数量已达4.25亿,。如果不采取任何措施，到2045年，全球 患者数量将增加至近7亿。

据IDF的报告介绍， 有3种主要类型：1型 、2型 、妊娠期 。其中，1型 可影响任何年龄段的人群，但常发生在儿童或年轻人;2型 是最常见的 类型，多发生于成年人，但在儿童和青少年人群中日渐增多;妊娠期 对母婴健康都有严重影响，母亲和孩子未来患2型 的风险均增加。

除以上3种主要的类型外，IDF还总结了两类较少见的 类型：1)单基因 (monogenic diabetes);2)继发性 (secondary diabetes，)。其中，单基因 是由单个基因突变所致。研究发现，约有1%-5%的 病例属于单基因 ，典型例子包括新生儿 (neonatal diabetes mellitus)以及青少年成人起病型 (maturity-onset diabetes of the young，MODY)。

MODY发病年龄一般小于25岁，迄今为止至少有13种类型，其发病年龄与1型 相近，而临床表现与2型 相似，因此，临床表型的重叠导致MODY极易被误诊。根据MODY患病率推算，中国MODY患病人数已超过百万或达几百万。但是，全国性MODY的遗传流行病学调查尚未展开，95%以上的内科医生不认识MODY，这就导致了中国90%以上的MODY被误诊、误治。

基因检测为MODY诊断方式

MODY属于常染色体遗传病，发病原因源于基因突变因此，对MODY患者确诊必须进行基因检测。据悉，欧洲MODY的基因检测和诊断处于国际领先水平，有全面、系统的全国性登记研究中心。而在中国，MODY的基因诊断以及全国性的登记研究仍较匮乏。

医生没有基因数据，凭借经验判断，常常会出现误诊或漏诊的情况，例如一些青少年发病的MODY患者被误诊为1型 ，接受本不需要的胰岛素治疗。精确的基因诊断意味着后续的个体化治疗和预后，这对于患者及其家庭有着重大意义。因此，我们必须寻找中国人自己的致病基因，解决基因诊断与分型，才能实现个体化治疗，并为其家属提供遗传风险评估与咨询。

揭秘致病基因——GCK

在这项发表于《Metabolism》杂志的前沿成果中，刘丽梅教授团队通过研究96个中国MODY家系，在MODY基因筛查过程中发现了10种GCK基因突变，其中5种是国际尚未报道的新致病突变。MODY2患病率高达10.4%。

进一步研究发现，10种突变可分别引起分子结构不同程度的变化和不稳定性，导致GCK活性缺陷。例如，V222D、E236G及R186X 3种突变均引起酶活性完全丧失：V222D突变破坏大结构域疏水核心、E236G突变失去了周围的盐桥键、R186X突变则减少了GCK与葡萄糖的结合位点。其他7种类型突变则通过不同程度降低GCK活性，引起与调节蛋白相互作用改变，最后导致MODY2的发生。

此外，研究中还发现，31%的MODY2患者出现胰岛素抵抗迹象。当胰岛素抵抗不存在时，常规的低血糖治疗不能改善MODY2患者的糖化血红蛋白，这也意味着，临床上遇到这类MODY2患者，可采取饮食控制、无需用降糖药治疗的精准疗法。

重要意义

2013年，刘丽梅教授团队率先发现了第一个中国MODY的致病基因KCNJ11/MODY13，此次发表的研究再次揭示了中国MODY2患者最常见的10种GCK基因突变(。这两次发现都对中国 精准医疗的发展具有里程碑式的意义：

首先，研究提示人们要实现 的正确分型，把MODY从1型或2型 中鉴别出来，然后再进行其亚型分类，实现个体化的精准治疗;其次，研究督促人们对MODY这种遗传性 及时进行遗传咨询，对家族中发病及未发病的突变携带者进行统一管控，防止误诊、误治;最后，对MODY的研究也提醒政府有关部门尽早立项，开展全国大规模 遗传流行病学调查，这对于尽快制订MODY诊疗指南意义重大。

随着国家对包括MODY在内的 诊治项目的医疗资源投入的增加，以及诸如刘丽梅教授等优秀科研成员对于中国MODY-X人群致病基因坚持不懈的探索，我国必将迎来MODY基因诊断和个体化药物靶向治疗的春天。