靶点1：过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPAR）

原理

        PPARα主要表达于肝脏、心脏和棕色脂肪组织，是脂肪酸转运和氧化的调节剂，并在免疫反应(如188bet在线平台网址 并发症相关的炎症和血管形成)中发挥重要作用

        PPARγ主要负责生理学途径的调节，包括调节全身脂质代谢和增强胰岛素敏感性，从而维持血糖稳态

代表药物

        PPARα激动剂，如贝特类(包括氯贝特、非诺贝特和吉非贝齐)

        PPARγ激动剂，噻唑烷二酮类

不足与前景

        若单独使用，存在一些副作用，如体重增加、骨丢失、充血性心衰和膀胱癌等。PPARα激动剂和PPARγ激动剂联合应用，副作用减少，且可带来血糖和血脂的双重获益

靶点2：成纤维细胞生长因子21（FGF21）

原理

        FGF21在骨骼肌中刺激葡萄糖摄取并减少脂质含量，在肝脏中促进脂肪酸氧化、减少脂质含量、抑制生长激素信号，在白色脂肪组织中减弱脂解作用、促进葡萄糖摄取和脂联素分泌，在棕色脂肪组织中刺激葡萄糖摄取及产热，从而改善外周胰岛素敏感性

        FGF21可帮助维持正常胰岛素分泌以及胰岛细胞的生长和正常功能

代表药物

        改良的FGF21药物，如LY2405319、PF-05231023(Ⅰ期临床研究阶段)

不足和应用前景

        临床研究发现，皮下注射LY2405319或PF-05231023可显著改善血脂谱

        小鼠实验发现FGF21存在副作用，如抑制骨骼生长和雌性小鼠的生育能力，但人体研究中尚无报道

靶点3：成纤维细胞生长因子1（FGF1）

原理

        外源性非促有丝分裂人FGF1(FGF1ΔNT)治疗可增加骨骼肌胰岛素依赖性葡萄糖摄取、抑制肝糖生成，且不会带来体重增加、肝脏脂肪变性、骨丢失这些副作用

        FGF1可通过增加β细胞分化而部分发挥抗188bet在线平台网址 作用

代表药物

        FGF1ΔNT

不足和应用前景

        仅少数FGF1类似物可轻度降低成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的亲和力，且缺乏关于非促有丝分裂作用的临床试验

靶点4：糖原合酶激酶-3（GSK-3）

原理

        抑制GSK-3可增强胰岛素敏感性

代表药物

        GSK-3抑制剂，如CT118637、CT98014

不足和应用前景

        目前有关GSK-3在188bet在线平台网址 中的研究，不及其在其他疾病中的研究丰富。在188bet在线平台网址 治疗中，尚无与GSK-3相似的成熟药物，故GSK-3的临床应用前景尚不确定

靶点5：蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）

原理

        PTP1B是胰岛素信号的重要负调节因子。在胰岛素抵抗人群、肥胖和2型188bet在线平台网址 啮齿动物模型中，PTP1B的表达及活性均增加

        PTP1B还可降低瘦素信号，从而影响脂肪代谢、导致体重增加

代表药物

        PTP1B抑制剂，如化合物3e(噻唑烷二酮类衍生物)、JTT-551和CCF06240

不足和应用前景

        PTP1B抑制剂可显著增加胰岛素敏感性、改善糖耐量，并抑制体重的增加

        PTP1B的活性位点高度保守且带有正电荷，因此有效PTP1B抑制剂的开发受到细胞膜渗透性和选择性的限制

GSK3

靶点6：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）

原理

        AMPK在细胞能量水平较低时被激活

        AMPK被激活后，在骨骼肌和肝脏中可刺激葡萄糖摄取、脂肪酸氧化等，在脂肪组织中可刺激脂肪酸氧化，从而改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态

代表药物

        间接激活AMPK的药物，如二甲双胍、噻唑烷二酮类

        暂无AMPK直接激活剂可用于临床治疗

不足和应用前景

        AMPK激活可抑制蛋白质合成，可能对老年患者有害

        下一阶段将进一步研究新型AMPK激活策略或开发AMPK直接激活剂

靶点7：Apelin

原理

        Apelin表达于全身多个组织，且主要表达于骨骼肌和脂肪组织。在骨骼肌中，通过激活的AMPK改善胰岛素抵抗、刺激葡萄糖利用;在脂肪组织中，降低游离脂肪酸水平、促进能量消耗;在胰腺中，抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。通过上述作用，可增加肥胖或胰岛素抵抗个体的胰岛素敏感性。

        Apelin还可对血管带来潜在获益

代表药物

        非肽类Apelin受体激动剂，如E339-3D6、MM07

不足和应用前景

        E339-3D6、MM07可选择性刺激血管扩张和收缩作用，从而改善2型188bet在线平台网址 并发症

        目前Apelin受体激动剂尚未进入临床研究阶段，但Apelin/Apelin受体系统在2型188bet在线平台网址 治疗中仍是极具价值的靶点

靶点8：11β-羟化类固醇脱氢酶（11β-HSD1）

原理

        11β-HSD1广泛表达于肝脏和脂肪组织，主要促进活性糖皮质激素(GCs)的胞内再生。GCs的过度表达，通过阻断GLUT4移位从而抑制外周组织中葡萄糖的摄取，并通过抑制胰腺β细胞胰岛素分泌导致胰岛素抵抗

代表药物

        11β-HSD1抑制剂，如BVT.2733、INCB-13739、MK-0916、MK-0736等(已进入人体研究阶段)

不足和应用前景

        11β-HSD1抑制剂可降低血糖和体重，且不会导致低血糖，并可改善心血管疾病

        有观点认为11β-HSD1抑制剂的疗效不及其他药物，未来需对其开展进一步临床评估