本综述立足于与188bet在线平台网址 发生发展密切相关的三个不同角度，即胰岛素分泌、胰岛素敏感性和188bet在线平台网址 并发症，对近10年的新兴或更多潜在治疗靶点进行了回顾，介绍了不同靶点的作用机制和代表药物，并对每个靶点的不足与应用前景展开讨论，以便为每个靶点提供公正、有帮助的评估。

2型188bet在线平台网址 治疗的14个靶点

        基于胰岛素胰岛素分泌、胰岛素敏感性、188bet在线平台网址 并发症的三类治疗靶点均有助于2型188bet在线平台网址 的治疗，但考虑到2型188bet在线平台网址 进展的主要原因是胰岛素缺乏，故基于胰岛素分泌的靶点可能更具前景，但其他靶点也较为重要。此外，上述提到的大多数新靶点或潜在靶点均缺乏临床数据，未来并非都能用于188bet在线平台网址 治疗，还需大量时间开展进一步研究，以阐明每个靶点的潜力。

2型188bet在线平台网址 治疗靶点——胰岛素分泌篇

靶点1：G蛋白偶联受体119（GPR119）

原理

        主要表达于胰岛和胃肠道，通过直接(影响β细胞分泌胰岛素)和间接(影响肠道内分泌细胞释放肠促胰素)作用，调节胰岛素分泌

        对食欲控制、能量稳态及β细胞增殖有益

代表药物

        GPR119激动剂，如GSK1292263和PSN821(1期或2期临床研究阶段)

不足和应用前景

        GPR119激动剂的高亲脂性和芳香性，可能会对肝脏和心脏带来副作用

        GPR119激动剂与DPP-4抑制剂联合使用，可刺激β细胞再生，是一种较好的策略

靶点2：游离脂肪酸受体1（FFAR1）/G蛋白偶联受体40（GPR40）

原理

        FFAR1又称为GPR40，主要表达于胰岛β细胞

        FFAR1作为中、长链游离脂肪酸受体，仅当血糖升高时才能在刺激胰岛素分泌中发挥重要作用

        选择性FFAR1激动剂升高细胞内Ca2+浓度并激活蛋白激酶C的各种亚型，最终促进胰岛素分泌

代表药物

        FFAR1激动剂，如DS-1558、yhhu4488(临床前研究阶段);AMG-837、LY2881835、TAK-875(由于肝毒性终止临床试验)

不足和应用前景

        FFAR1激动剂呈葡萄糖依赖性降低血糖，故不会增加低血糖风险

        肝毒性是FFAR1激动剂临床应用的主要障碍，改善该副作用是药物设计的关键

靶点3：武田G蛋白偶联受体5（TGR5）

原理

        TGR5在肠内分泌细胞中活化能促进胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放，从而维持血糖稳态

        在能量消耗过程中，TGR5参与棕色脂肪和肌肉的代谢调节，从而促进能量稳态

代表药物

        TGR5激动剂，如SB-756050(已有临床研究);复合物26a和复合物15c(临床前研究阶段)

        TGR5激活剂，WB403(临床前研究阶段)

不足和应用前景

        当TGR5激动剂暴露于其他组织(如胆囊、心脏)时，可能会引起一些副作用，因此需将TGR5在肠道内局部激动，从而使副作用最小化

靶点4：葡萄糖激酶（GK）

原理

        GK是己糖激酶家族成员之一，可催化葡萄糖代谢为6-磷酸葡萄糖

        在肝脏中，GK是催化葡萄糖代谢的第一步，并决定葡萄糖利用和糖原生成的速度

        在β细胞中，GK作为”葡萄糖感受器”，使葡萄糖磷酸化，进而促进胰岛素分泌

代表药物

        GK激活剂(GKA)，如Piragliatin(II期临床研究阶段)

不足和应用前景

        随着肝糖储备的增加、肝脏和肌肉中脂质的沉积，导致并发症风险增加，从而影响GKA的长期疗效

        GKAs对胰腺和肝脏的双重作用，可能使其在控制血糖方面优于当前口服降糖药

基于胰岛素分泌的靶点

2型188bet在线平台网址 治疗靶点——188bet在线平台网址 并发症篇

靶点1：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase，Nox）

原理

        NADPH氧化酶是产生活性氧簇(ROS)，随之触发剧烈氧化应激的一种主要的酶，而氧化应激又与2型188bet在线平台网址 及其并发症的发病机制相关

        抑制NADPH氧化酶介导的氧化应激，可改善188bet在线平台网址 性神经病、188bet在线平台网址 导致的心血管疾病

代表药物

        NADPH氧化酶抑制剂，如Apocynin、VAS3947、GKT137831等

不足和应用前景

        目前仅限于药理学证据，是否能转化为临床获益，还有待进一步研究

靶点2：醛糖还原酶（ALR）

原理

        ALR是NADPH依赖性酶。在高血糖患者中，多元醇通路被激活，ALR在此通路中可利用NADPH，将葡萄糖还原为山梨醇

        伴随着细胞内山梨醇浓度的增加、NADPH的大量消耗，细胞内渗透压出现不平衡，进而引发188bet在线平台网址 并发症，如周围神经病变、白内障、肾病和血管疾病等

        此外，山梨醇的增多伴随着肌醇的消耗、Na2+/K+ATP酶活性的下降，这些改变可能会导致神经功能丧失和血管疾病

代表药物

        ALR2抑制剂(ARIs)，如Epalrestat(依帕司他，已于日本上市，用于治疗188bet在线平台网址 性神经病变)、雷尼司他(ranirestat，在美国已进入III期临床研究阶段)等

不足和应用前景

        多个ARIs由于药物的活性较低或存在非预期不良反应，导致研究中断

        目前唯一获准上市的依帕司他，可改善运动和感觉神经传导速度、主观神经病变症状。但仍需在不同患者人群中进一步开展长期比较的临床研究