第77届美国学会年会(ADA 2017)于2017年6月9-13日在美国圣迭戈召开，会议期间以口头报告和壁报等形式公布了大量 领域最新研究结果。其中，二肽基肽酶-4(DPP-4)西格列汀的几项相关结果引发众多关注。

TECOS研究再结双生果

西格列汀心血管安全性研究(TECOS)是一项多国参与的大型心血管安全性随机、安慰剂对照临床试验，该试验结果在2015年的ADA重磅公布，证实在2型 (T2DM)患者中，长期使用西格列汀心血管安全性良好，且不增加心衰致住院风险。本届ADA年会上，该研究又有两项分析结果公布，为西格列汀的临床获益提供了进一步证据。

西格列汀治疗2年降低T2DM住院率

SHELBYD.REED等的分析显示，在常规护理基础上给予西格列汀治疗可降低T2DM患者的住院率，这种获益出现在随访2年左右(摘要号：1344-P)。

本次分析收集了TECOS研究的全因住院病例，比较了试验组间的住院率。结果显示，两组的平均和中位随访时间均为3年，其中，西格列汀治疗组(n=7332)的住院例数为4803例，而安慰剂组的住院例数为5168例。随访2年，两组累计住院例数的差异见图1。西格列汀组和安慰剂组每患者年的住院发生率分别为0.25和0.26(第1年)、0.20和0.22(第2年)、0.20和0.22(第3年)、0.20和0.24(第4年)(图2)。西格列汀组与安慰剂组相比的相对住院事件发生率分别为0.94[95%可信区间(CI)0.88~1.00;P=0.06，随访时间≥2年]，0.90(0.83~0.98，P=0.02，随访时间≥3年)与0.88(0.77~1.02，P=0.08，随访时间≥4年)。

图1 西格列汀组和安慰剂组的累计住院例数

图2 每患者年的住院发生率

西格列汀延迟T2DM启动胰岛素时间

M.A.BETHEL等进行的分析评估了TECOS研究中基线未使用胰岛素治疗的T2DM患者(n=11263)在随访过程中起始胰岛素治疗的可能性。结果显示，在二甲双胍(MET)或磺脲类(SU)单药治疗、或MET + SU联合治疗的T2DM患者中，应用SU患者启动胰岛素治疗率最高(无论单药或双药治疗)。对于已行MET单药治疗或MET + SU联合药物治疗的患者，随机化接受西格列汀治疗较安慰剂能进一步延迟启动胰岛素治疗。(摘要号：1183-P)

总体上，4.7% 的MET单药治疗者、11.0% 的SU单药治疗者以及17.2% 的MET + SU 联合治疗者起始胰岛素治疗的中位平均时间超过3.1年。随机化接受西格列汀治疗较安慰剂能够进一步使MET单药治疗患者[1.3%/患者-年对2.0%/患者-年，风险比(HR)0.67，95% CI 0.51~0.89]、或MET + SU联合用药治疗患者(5.1%/患者-年对7.8%/患者-年，0.64，0.56~0.73)启动胰岛素治疗的时间延迟，但对于SU单药治疗患者无显著性差异(图3)。

图3 起始胰岛素治疗的时间：a基线应用二甲双胍单药治疗;b基线应用磺脲类单药治疗;c基线进行联合治疗

二甲双胍控制不佳的T2DM患者：西格列汀治疗或可改善血糖变异性

尽管应用了大量降糖药物，仍有相当数量的患者没有达到血糖控制目标。基于HbA1c水平评估 治疗效果的标准方法往往忽视了血糖的波动。来自俄罗斯的一项随机对照试验评估了西格列汀50 mg，一日2次联合二甲双胍1000 mg bid相较安慰剂联合联合二甲双胍1000 mg bid方案对血糖变异性的影响，结果发现，对于二甲双胍控制不佳的T2DM患者，西格列汀治疗或能进一步改善血糖变异性。(摘要号：1236-P)

该研究为随机、双盲、安慰剂对照试验设计。应用iPro2装置评估72小时血糖变异性。结果发现，与筛选阶段相比，西格列汀组高血糖持续时间下降：从60.2%下降到19.4%(P= 0.000063)。治疗组没有记录到低血糖。在治疗结束时，正常血糖的时间增加了1倍，占比79.36%，而治疗初始时该比例仅有39.72%(P=0.000063)。西格列汀组空腹血糖和餐后血糖记录均趋向正常化(HbA1c水平在治疗3周后为6.7%，而在治疗开始时为7.9%，P=0.000063)(图4)。而安慰剂组的上述参数无显著变化。治疗组的人体测量参数有显著差异：腰围减少(P=0.03)，体重减少(P=0.01)和体重指数(BMI)减少(P=0.02)。

图4 二甲双胍+西格列汀及二甲双胍+安慰剂组治疗前后的血糖变化

西格列汀联合埃格列净：实现更好的血糖控制和安全性

埃格列净(Ertugliflozin，ERTU)是一种新型钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，本项研究评估了ERTU初始联合西格列汀或安慰剂的有效性和安全性。结果表明，西格列汀联合ERTU能够进一步降低血糖和血压等指标，且不良反应风险低。(摘要号：1197-P)

本研究是一项为期26周的双盲、随机、对照的Ⅲ期临床试验。受试者(n=291)的HbA1c介于8.0%~10.5 %，受试者接受 饮食管理和运动治疗，并以1:1:1的比例随机分为ERTU 5 mg + 西格列汀100 mg (E5/S100)组，ERTU 15 mg + 西格列汀100 mg (E15/S100)组和安慰剂组。各组基线特征无显著差异。

随访26周研究显示，E5/S100和E15/S100组较安慰剂组可观察到HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖(PMG)、体重和收缩压等较基线水平显著降低，舒张压也有降低但未达显著性(P>0.05)(图5-6)。E5/S100和E15/S100组HbA1c <7.0%的比例显著高于安慰剂组。各组不良事件(AE)发生率相似(表)。预设的AE包括泌尿道感染、生殖器霉菌感染、症状性低血糖和低血容量等， AE发生率低且各组间未见统计学差异。ERTU和西格列汀初始联合用药可实现超过26周的有效血糖控制，且总体耐受性良好。

图5 主要疗效分析：两治疗组随访26周血糖持续显著降低

图6 治疗组体重和收缩压较安慰剂组显著降低

表 各组不良事件发生率无显著差异