12月6日，在“188bet在线平台网址 流行病学”专题讨论中，我国流行病学领域的知名专家——方积乾教授通过对3项发表于国际知名医学期刊的实例分析，由浅入深地介绍了如何进行观察性临床研究的统计学设计与分析。

　　医学研究分为干预性研究和观察性研究。干预性研究指研究者有权干预受试者的治疗，随机对照研究（RCT）即为其中一种。此类研究常用于新药上市前研究。很多学者认为RCT是临床研究“金字塔”的“塔尖”，这确实不假，许多临床经验都需RCT的确认。但在医学研究中，包括RCT在内的干预性研究仅占一小部分，医学杂志刊登的90%是观察性研究。观察性研究指研究者无权干预受试者的治疗，只能如实地观察和记录治疗过程，最后通过分析得出规律性的模式。许多人认为，仅公共卫生或流行病学学者可进行观察性研究，而医生仅可开展干预性研究，其实不然。下面通过188bet在线平台网址 研究实例介绍观察性研究。

　　观察性研究为何如此重要

　　通过杨文英教授与多国学者合作发表的名为《观察性研究：超越RCT的界限》（Diabetes Res Clin Pract 2010,88 Suppl 1:S3）的文章可很好地认识此类研究。

　　观点1：何为观察性研究 此类研究范围很广，包括前瞻和回顾性队列研究、病例对照研究和横断面研究。其特点是研究中的任何干预均由临床实践决定，而不是由研究计划规定的或另外附加的。大型前瞻性研究可提供日常临床使用的药物安全性和有效性信息。观察性研究常在药物得到批准后进行。

　　观点2：观察性研究的局限性 其固有的局限性在于可能存在偏倚和混杂使研究者较难确定因果关系。偏倚指比较两种条件时的不公平情况；混杂指比较两种条件时，因掺杂的一些因素干扰而引起一些假象。偏倚和混杂多为潜在性的。因此，进行观察性研究时最重要的是优化设计以使其效度最大化，特别须度量已知来源的偏倚和混杂。

　　观点3：与RCT相比，观察性研究有何独特之处 观察性研究涉及的患者人群和药物干预多种多样，而RCT的受试人群很窄、条件很苛刻。故前者较RCT可更好地反映日常临床实践，能提供RCT未必能提供的临床信息。

　　如何设计和分析观察性研究

　　在设计和分析此类研究时，最主要须注重“三项基本原则”。

　　基本原则1：研究规模的重要性 观察性研究的优点是每个参加者的运行成本比RCT低，故其可显示长远、罕见的不良反应，这是RCT较难做到的。若不良反应发生率为1/1000，要发现1例不良反应须至少观察3000例；要发现3例则至少观察6500例。如已撤市的曲格列酮引起肝损害的几率是1/50000，可推测出其观察规模有多大。总之，此类研究特别强调样本量应足够大。

　　图1中是一项回顾性队列研究，其设计要点在于：① 将受试者分为两组，以解除结论与选择何种方法治疗的干系；② 每组内部按平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平分为10层；③ 通过Cox回归校正年龄、性别等混杂因素，以考察风险比。

　　基本原则2：考虑偏倚 对观察性研究的批评主要是其存在偏倚，且偏倚较隐蔽。主要的偏倚有信息偏倚、选择偏倚和混杂偏倚，故合理的设计最重要。

　　图2中的研究是一种基于随访资料的回顾性分析，称为巢示病例对照研究，这是一种嵌套在队列研究中的回顾性病例对照研究，其可很好地消除信息偏倚。该研究的设计要点为：① 针对信息偏倚，采用巢式病例-对照设计，以在日常详细记录的基础上回顾当初的信息，减少信息偏倚；② 设置匹配组以减少选择偏倚；③ 通过多因素logistic回归分析校正一些混杂变量。

　　基本原则3：重视混杂 若一个变量既和所研究的主要因素有关又和所关注的结局有关，其即为在研究中“插足捣乱”的混杂因素。常见的混杂变量有年龄、性别、种族、吸烟状况、病情等，对其应在测量后通过设计加以校正。

　　图3是著名的丹麦研究，其设计要点为：① 先将受试者按有、无心肌梗死（MI）病史分为两大组，以使最终结论与有无MI史无关；② 此后面临一个观察性研究的固有问题——基线不可比，即由7个单药组无MI史者的基线数据不均衡（如年龄、性别及治疗时间等不同）导致的基线数据不可比性；而临床上，使用二甲双胍者（病情较轻）和使用胰岛素促泌剂者（病情偏重、年龄偏大）的基线情况有倾向性，故研究者通过一种新的统计学方法——倾向性匹配，以使用一种促泌剂的个体为准，在二甲双胍治疗者中找倾向性相当者作为匹配，使两组的基线有可比性。

　　总之，观察性研究是贴近真实世界的研究，研究者按医生的判断或当地的临床实践为患者开处方，患者接受的是实际的临床治疗；而在典型的RCT中，患者接受的是强化治疗和随访。

　　现场连线

　　四川省广元市的一位基层医生：能否给没研究经验的医生介绍下平时应研究些什么及如何使研究更科学？

　　方积乾教授：医生应选择临床实践中最关心、最纠结的问题进行研究。并非只有获得大量经费和高级的仪器后才能开展研究。如刚刚所讲，观察性研究有普遍性，医生都可参与，只要设计好方法，并将每日治疗信息老老实实地进行记录，长此以往即可积累大量数据，对其进行分析后就能发表有实际意义的论文。但设计研究时一定要与统计学或流行病学专家合作。尤其是观察性研究，其对统计学的依赖性很强，须进行大量的统计学研究。

　　中日友好医院杨兆军教授：Cox回归和logistic回归怎样选择？

　　方积乾教授：logistic回归关注“发生与否”；Cox回归不但关心“发生与否”，还关心“何时发生”。故在须考虑时间因素时，选择Cox回归；否则，选择logistic回归。

　　中日友好医院杨文英教授：俗话说隔行如隔山，临床医生进行研究设计时必须征得流行病学家的帮助。请方教授介绍些统计学书籍，以便于医生了解相关知识。

　　方积乾教授：对于无临床研究经验者，推荐《卫生统计学》（第7版），其中有基本的研究统计知识，特别是关于样本量的问题，基本都可在其中找到答案。对于已有一定临床研究经验者，推荐《医学统计与电脑实验》（第4版），其中不但介绍了一些临床研究的新概念（如比较效果的研究、非劣性检验、等效性检验等），还附有倾向性匹配等多种统计学软件。