在上文所提及的证据基础不充分的情况下，临床医师仍然需要在生活方式干预和二甲双胍的基础上，选择加用第二种药物，这种选择应基于药物达到目前治疗目标的能力，即药物将HbA1c降至低于7%的能力。需要考虑的其他重要事项包括药物已获证实的、降糖效果的持续时间，安全性，不良反应，以及患者的耐受性和接受程度。最后，也需要考虑这些药物的相对花费，特别是在 流行的人力和经济负担越来越重的中低收入国家。所有的降糖药物都有优点和缺点，它们的附加值和扣除值描述于表4(见上期)。

胰岛素和磺脲类是两类最老的、用于2型 的药物治疗，大多数关于血糖控制对并发症有益效果的长期数据来自于这两类药物47，49，并且它们已被公认为属于最有效的降糖药物种类(表4，见上期)。虽然胰岛素往往被用作最后的手段，但是，由于其具有可预期的控制所有血糖水平的能力、诱导(疾病)缓解的能力86及其长期的业绩记录，因此，在2型 的治疗过程中，应提早考虑使用胰岛素80。虽然需要考虑应用胰岛素所引起的严重低血糖的危险，但在2型 中，此类事件的发生率远远低于1型 。对于许多患者，特别是在他们的临床病程早期，简单而单一的每日1次注射方案(图3)常常足够，且应该足以达到目标血糖水平。其他较新型的药物种类随后讨论。

噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类或TZDs可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体(主要为γ受体)核(受体)超家族88。曲格列酮最早被引入市场，后因虽相对罕见(≈1/20000例患者)、但严重的肝衰竭而撤市。尽管其后入市的两种TZDs――罗格列酮和吡格列酮不伴有肝脏问题，但罗格列酮与CVD的危险增加相关89，吡格列酮与膀胱癌的危险增加相关90，然而，最近一项分析表明这种危险是不可能的91。尽管证据有可能与那些危险不符92，93，但对这两种药物推定危险增加的担忧，已经导致其应用大幅减少，特别是罗格列酮。TZDs所共有的、无可争议的不良反应包括液体潴留、充血性心力衰竭和骨丢失，这也限制了其应用。

基于胰高血糖素样肽的疗法

自然生成的肠肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1)具有潜在的有益效果，包括依赖葡萄糖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，以及延缓胃排空94，这些效果的发现导致人们投入大量精力，研发可以抵抗二肽基肽酶-4作用下、在体内快速降解的类似物。在二甲双胍的基础上加用目前可供使用的注射型GLP-1受体激动剂，可使HbA1c水平大约降低1%94。GLP-1激动剂的附加价值包括不会发生低血糖，以及与应用胰岛素使体重增加2～3kg相比，可使体重减轻2～3kg95。与这些益处相抵的是需要多次注射，临床研究的期限有限，恶心、呕吐和腹泻的发生率高(尤其是在初始治疗期间)，以及它们的花费(较大)(表4，见上期)。部分体重减轻可归因于胃肠道的不良反应。目前还不能确定哪些患者对GLP激动剂疗法能够产生满意的疗效反应，实现体重减轻以及可接受的血糖控制;哪些患者达到的HbA1c水平尚不充分，会出现胃肠道症状。人们已经对胰腺炎和胰腺癌危险的增加产生担忧，尽管仍缺乏令人信服的证据96，97。

二肽基肽酶-4抑制剂

抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)可增加内源性GLP-1水平，虽然不及应用GLP-1激动剂注射所达到的水平。它们还可降低胰高血糖素水平，增加抑胃多肽水平，但是，DPP-4仅可使HbA1c水平降低0.6%～0.8%98。尽管DPP-4抑制剂降低血糖的作用相对较弱、且花费较高，但该类药物已经成为使用中一些最热门的药物，这可能是因为它们对体重不会产生影响，不伴有低血糖或者其他一些麻烦的临床不良反应，仅仅会因肾功能减退才需要对剂量进行滴定(西他列汀、沙格列汀和阿格列汀，而不是利格列汀)。研究已经表明，除了应用沙格列汀可使住院的充血性心力衰竭危险增加，其他DPP-4抑制剂均未使CVD增加99。没有证实DPP-4抑制剂可以带来CVD获益99，100。

钠-葡萄糖转运蛋白-2

钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂是最新被批准的降糖药物种类。这些药物通过阻止近端肾小管的葡萄糖重吸收来增加葡萄糖尿101，它们的降糖效果受到运至近端肾小管的葡萄糖量及葡萄糖重吸收受抑程度的限制。可预见的是，它们的作用相对较弱，仅使HbA1c水平降低0.6%～0.8%101。SGLT-2抑制剂不会引起低血糖，通常不影响体重，并且还可能具有使血压小幅降低的益处。尽管SGLT-2抑制剂显然不会引起足够的渗透性利尿而导致显性脱水，但它们仍与泌尿生殖道霉菌感染和尿路感染升高2倍相关。该类药物还可使2型 患者及超说明书用药的1型 (患者)易发生酮症酸中毒102。

结论

尽管2型 的流行已经导致 及其照护的社会负担和花费增加，但 前期或 个体的前景已得到了改善。针对导致目前2型 流行的潜在主要环境危险因素，人们已制定了计划，但仍需要更全面地落实。对于1型 患者和许多仍可能罹患2型 的患者，危险因素的减少越来越普遍103。在过去10年内，在 人群中，肾脏疾病和CVD的发生率已大幅降低104。

对于罹患 的个体，拥有较长以及健康寿命的期望，从未如此之高。从社会的角度来看，这种持续存在的流行病是一种威胁，会导致这些改善逐渐消失。从个体和社会角度来看，主要的挑战是使一级预防以及二级干预尽可能地有效，能够得到广泛普及，并且能够负担得起。

[JAMA2015;314(10)：1052-1062.doi:10.1001/jama.2015.9536]

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