注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识

　　一、背景

　　心脏性猝死（SCD）是院外心血管疾病死亡的主要原因，约占60%以上[1]。在美国等西方国家，发生率约为40/10万至90/10万，美国每年约有30~45万人死于SCD[1]。基于国内一项对四个地区的SCD的流行病学统计报道，我国SCD的发病率约为41.6/10万，据此估算，我国每年约有54万人死于SCD[2]。

　　大多数SCD是由快速室性心动过速（室速）、心室颤动（室颤）所致[1]。因此，临床上有效终止室速、室颤是预防SCD的基本策略。目前临床仅有胺碘酮注射剂，缺乏更多的药物选择。注射用盐酸尼非卡兰是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物，最早于1999年在日本上市，已有十余年的广泛临床使用经验，批准用于“其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室速、室颤” [3]。2014年该药在我国获得批准上市，适应证与日本相同[4]，尚缺乏尼非卡兰的临床使用经验。因此，为使临床医师更充分了解和合理使用尼非卡兰，中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中国医师协会心血管内科医师分会、特邀国内心血管病该领域专家，讨论并编写了《注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识》。

　　二、尼非卡兰的药理特点

　　1.电生理特点

　　尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂，能阻断除缓慢延迟整流钾电流（IKs）以外的几乎所有心肌细胞钾离子通道，不同于维纳卡兰，其主要阻断心房Ikur。尼非卡兰对钾离子通道的阻滞效应呈浓度依赖性，低浓度（3μM）时，仅阻滞快速延迟整流钾电流（IKr）；较高浓度（10μM）时，可阻滞瞬时外向钾电流（Ito）和内向整流钾电流（IKI）。因此，一般认为尼非卡兰的钾离子通道阻滞作用以阻断Ikr为主[5]。

　　尼非卡兰通过主要阻断IKr，延长心房和心室肌细胞的动作电位时程（APD）和有效不应期，心电图上表现为QT间期的延长，发挥其抗心律失常作用，尤其对各种折返性心律失常效果明显[5]。

　　尼非卡兰不阻断钠离子通道，对心肌细胞除极和传导速度几乎没有影响；也不阻断钙离子通道和β肾上腺素受体，不存在负性变力作用，一般不会引起低血压和心动过缓。但由于心室壁各心肌细胞IKr的不均一性，尼非卡兰可能会导致各心室壁细胞复极程度不一致，在QT间期延长的基础上造成跨室壁复极离散度增加，诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP），这是尼非卡兰最主要的不良反应[5]。

　　2. 药代动力学特点

　　尼非卡兰单次静脉给药结束后，血浆中尼非卡兰浓度即刻达到最大值，血浆中药物浓度与给药量呈正比；维持静脉注射后2-4小时达到稳态血药浓度，维持静脉注射无蓄积作用[5]。

　　尼非卡兰起效迅速，单次负荷剂量给药，QT间期延长作用在给药结束后2.5分钟内达到最大值；停药后15-30分钟，对QT间期的延长作用基本消失[6] [7]。

　　尼非卡兰消除半衰期约为1.15~1.53小时，药物清除率(CL)为0.78~0.85 L/hr/kg，分布容积(Vc)为0.14L/kg，血清蛋白结合率为86.4-94.6%[3] [5]。

　　尼非卡兰的代谢主要在肝脏中进行。主要的代谢酶为CYP3A4、2D6、1A1，目前已有的研究报道中，尚未有代谢酶多态性对该药物代谢影响的报道，因此，在用药中，基本不会由于代谢多态性导致用药剂量差异。主要代谢产物为葡糖醛酸结合体，无药理活性；其主要活性代谢产物M2活性与原药相当，但其浓度仅约为原药的1/15，因此认为尼非卡兰主要以原型药物发挥药理作用[5]。

　　尼非卡兰及其代谢物主要通过肾脏排泄，24小时的原形药物及代谢物在尿中排泄率合计为给药量的46.9-55.5%[3][5]。

　　三、临床证据

　　尼非卡兰1999年在日本上市后，开展了两项多中心临床研究，第一项：为证明其作为治疗“危及生命的室性心动过速及心室颤动”的急救药物的疗效，在29家中心，纳入了191例患者开展了“上市后研究”；第二项：为进一步评价其临床实际使用情况下的疗效和安全性，在301家中心，纳入了1399例患者开展了“应用调查研究”。上述两项研究中，绝大多数患者合并器质性心脏病（包括急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、心肌病等），心功能低下。通过上述两项多中心上市后临床研究，尼非卡兰的临床获益-风险，得到了充分验证，并在2010年通过日本上市后再审查，适应证仍为“其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室性心动过速、心室颤动”[3] [5] [8]。

　　1. 持续性单形性室性心动过速

　　1）1399例的“应用调查研究”中纳入145例持续性室速患者，在191例的“上市后研究”中纳入53例持续性室速发作患者，观察在未使用直流电复律情况下，应用尼非卡兰单次负荷剂量终止室速发作的效果，研究结果显示，尼非卡兰可有效终止室速[8][9][10]。

　　两项研究结果均显示，无论患者是否合并器质性心脏病，以及器质性心脏病的类型（急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死或心肌病等），尼非卡兰均有效，疗效无明显差异。

　　2）国内“验证性临床试验”研究中，纳入25例患者，用于评价注射用盐酸尼非卡兰对顽固性、血液动力学稳定的持续性单形性室性心动过速的转复及预防效果，研究结果显示，尼非卡兰可有效终止室速，并在给药期间防止复发，结果与国外研究相近[11][28] [29] [30]。

　　25例应用尼非卡兰的病例中，17例在用药期间成功转复，且用药期间不再复发，其中12例患者在给药后20分钟内转复。

　　25例应用尼非卡兰的病例中，5例为不合并器质性心脏病的特发性室速，该5例全部有效，且均在较短时间内转复（其中4例在给药后5分钟内，1例在给药后60分钟内）；20例合并器质性心脏病的患者，有效率60%（12/20）。研究结果进一步提示，无论患者是否合并基础心脏疾病，尼非卡兰均可有效终止持续性单形性室速，并防止其复发，尤其对于特发性室速，可能具有更好的疗效。

　　研究中出现2例TdP，通过直流电复律后转复为窦性心律。2例TdP中，1例用药前及用药过程中持续低钾，另1例为顽固性室速，用药前曾大剂量应用胺碘酮，随后使用利多卡因，但换用尼非卡兰未减量使用。该2例TdP提示，用药中需要注意避免低血钾，注意监控QT间期，对于在短时间内使用过I类或III类抗心律失常药物的情况，需要注意酌情降低尼非卡兰的用量。