Witkin教授 

Allison教授

  Elledge教授

  MSF埃博拉治疗中心

        拉斯克基金会近日公布了2015年拉斯克奖获奖者名单，颁奖仪式于9月18日在纽约举行。今年共有3位科学家和一个组织获奖。美国罗格斯大学威特金(EvelynM.Witkin)教授和布里格姆和妇女医院埃利奇(Stephen J.Elledge)教授荣获拉斯克基础医学奖，美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心艾利森(James P.Allison)教授荣获拉斯克临床医学奖。此外，无国界医生组织(MSF)获得今年的拉斯克公共服务奖。同时，《细胞》(Cell)、《柳叶刀》(Lancet)、《新英格兰医学杂志》(NEJM)以及《美国医学会杂志》(JAMA)等国际顶级学术期刊也发表了一系列相关文章。从这些文章中，我们可以读到关于这些获奖者故事，您想听听吗?

        新手的幸运

        主要贡献：Witkin教授发现细菌中的DNA损伤反应，并展示了紫外线如何触发细菌DNA突变以及特定基因如何帮助细菌在压力环境下存活。

        Witkin教授自述：1944年的6月5日，我在冷泉港实验室的第一次实验中，发现一个抗辐射的大肠杆菌(E.coli)突变菌株。我的突变菌株比亲本菌株能够耐受高100倍的紫外线或X线照射，这在冷泉港实验室的科学家们之间造成不小的轰动。

        最为重要的是，亲本菌株野生型菌株B对紫外线极端敏感，当时我以杀死99%B菌株的剂量将它们暴露于紫外线下，在显微镜下定时观察，经过3小时的孵育，每个细胞均未发生分裂，而是生长形成了是通常长度50~100倍的蛇样细丝，然后停止生长并死亡。紫外线导致B菌株不可逆的细胞分裂阻滞，但对突变菌株却无此影响。

        我博士毕业后，开始长达45年的紫外线诱变机制研究。快进到1967年，我意识到λ前噬菌体的诱导与紫外线辐射后大肠杆菌Β的丝状生长之间存在大量惊人的相似性。卢里亚(Luria)发现了λ抑制因子在前噬菌体诱导过程中受到了破坏。我提出编码细胞分裂抑制因子的细菌基因，也可能是其他的细菌基因，可能受到类似λ抑制因子的调控，以应答相同的诱导信号。

        将前噬菌体诱导与紫外线诱导的丝状生长联系起来，是我在大约5年之后发现大肠杆菌SOS应答机制之前迈出的重要一步。目前SOS应答机制中包含超过40个DNA损伤诱导基因，这些基因都受到一个相同的抑制因子调控。总得来说，它们促进了基因损伤修复，以及损伤细胞和群体的存活和再生。意外发现与损伤控制

        主要贡献：Elledge教授揭示包括人类在内更为复杂有机体中的DNA损伤反应分子信号通路。

        Elledge教授自述：我曾天真地认为，在哺乳动物中负责同源重组的蛋白与细菌中重组主要调控因子RecA有关。RecA蛋白能够在体外利用ssDNA和ATP启动重组。因此，我决定利用哺乳动物RecA蛋白来覆盖ssDNA，将这一复合物注入到细胞中，在那里它将会找到同源序列启动重组。但是，当时并不知道任何哺乳动物的RecA基因或蛋白。事实上，甚至酵母RecA都还没有被鉴别出，并且很有可能哺乳动物中的重组与RecA无关。

        我不得不去想办法解决，于是我决定利用RecA抗体去看看酵母是否有具有细菌RecA的相关蛋白。果然，芽殖酵母有一个分子量为44kDa的条带。我的一个朋友布克曼(Andy Buchman)提出为我分析这一序列。之后，Buchman告诉我：“我有一个好消息，一个坏消息。我鉴别出你的基因，坏消息就是它不是RecA。”我克隆的基因是核糖核苷酸还原酶的小亚基，我将之命名为RNR2，该基因参与核苷酸代谢。

        结果，RNR2成为我想象中信号转导通路的切入点。RecA在细菌中总是扮演两个角色：重组和控制SOS DNA损伤反应。这场漫长研究之旅出乎意料的部分是，我最初打算利用RecA的重组作用，却偶然发现真核生物有着完全不同但与SOS反应相似的信号通路。

        免疫检查点

        主要贡献：Allison教授发现，如果阻断CTLA-4信号转导通路，免疫系统中的T细胞就会被“释放”，并大大增强T细胞针对肿瘤的攻击力。CTLA-4单克隆抗体疗法已经帮助很多例晚期黑色素瘤患者。

        Allison教授自述：我想到如果T细胞每次接收到T细胞受体和CD28产生“开”的信号，T细胞就用CTLA-4表达“关”的信号，T细胞抗肿瘤免疫反应能力就受到限制。只要我们能够阻断CTLA-4对T细胞负调节，则T细胞反应将会持续足够久，进而消灭癌症。该策略很具有吸引力。第一，该策略并非靶向肿瘤细胞，而是靶向患者的免疫系统，因此，CTLA-4可能对所有肿瘤都有效。第二，我们获取治疗性疫苗时，并不需要了解每个肿瘤确切的抗原靶标。

        根据假说，我们设计实验，使用CTLA-4抗体来治疗荷瘤小鼠。初次实验显示，使用CTLA-4抗体治疗的小鼠正常存活，而未治疗小鼠死亡。1994年圣诞节，我们采用盲法，重复实验，2周后，所有小鼠肿瘤均生长，我很失望，但持续记录结果。之后，不可思议的是，一组小鼠肿瘤消退。后来临床试验显示，CTLA-4抗体可以改善晚期黑色素瘤患者生存。2011年，CTLA-4抗体ipilimumab获得美国食品与药品管理局(FDA)批准，用于治疗转移性黑色素瘤，现在已经成为黑色素瘤的标准疗法。

        CTLA-4是首个被识别的免疫检查点。我很自豪“免疫检查点疗法”领域已成为癌症治疗的基石。

         无国界医生组织：直面埃博拉

        主要贡献：MSF直面近期非洲埃博拉疫情时的果敢领导，对卫生突发事件的持续而有效的一线反应。

        JAMA报道：自2014年2月开始，西非爆发大规模埃博拉病毒疫情，先后波及几内亚、利比里亚、塞拉利昂、尼日利亚等国。自从1976年首次确定埃博拉病毒以来，MSF已经对多次埃博拉疫情作出反应，2014年3月，被邀请帮助确定第一例病例时，就早已在几内亚。2014年6月，MSF公开声明疫情失去控制，该组织继续呼吁国际社会、医学人道主义团体的援助，甚至呼吁军事生物危害反应能力的援助。同时，MSF加快动员速度，包括按比例增加对国内和国际工作人员的培训。2014年8月8日世界卫生组织(WHO)宣布西非埃博拉疫情已经成为国际公共卫生(本版由邢英整理)

        紧急状况后，来自其他组织的人员逐步开始准备作出反应。

        当时，大多数MSF埃博拉管理中心的病例病死率大约为60%。对于工作人员，这种情况造成巨大的情感痛苦，因长时间工作、酷热天气、穿着完整防护服工作的局限性以及担心自己的健康和安全而加重。国内工作人员还有在社区内感染的风险、受到羞辱以及因失去家人和朋友而悲痛的额外负担。

        在该次紧急事件期间，MSF不仅用自己的声音和经验发出警告和动员国际救援，而且突破其自身惯例化限制，进行非MSF工作人员的能力培养和广泛的国际合作。正如MSF继续问自己如何可以做得更好，由这次紧急事件引起的全球讨论，必将会显著改善对未来紧急事件反应的能力。