通过治疗反应建立APL发病机制模型
急性早幼粒细胞白血病（APL）的特点是特异性（15;17）易位，产生PML/RARA融合蛋白。PML/RARA的表达，即一种核受体信号转导的转录抑制子，诱发小鼠的急性早幼粒细胞白血病，表明这是APL的触发事件。PML/RARA还会扰乱早幼粒细胞体，这可能会通过使定向造血干细胞不受限制性增长从而导致APL发病。两种治疗药物，维甲酸与三氧化二砷，诱发早幼粒细胞多变分化和APL患者的临床缓解。我们及其他人曾表明，维甲酸（RA）与三氧化二砷，均直接以PML/RARA-介导的转录抑制子为靶向，并
急性早幼粒细胞白血病（APL）的特点是特异性（15;17）易位，产生PML/RARA融合蛋白。PML/RARA的表达，即一种核受体信号转导的转录抑制子，诱发小鼠的急性早幼粒细胞白血病，表明这是APL的触发事件。PML/RARA还会扰乱早幼粒细胞体，这可能会通过使定向造血干细胞不受限制性增长从而导致APL发病。
两种治疗药物，维甲酸与三氧化二砷，诱发早幼粒细胞多变分化和APL患者的临床缓解。我们及其他人曾表明，维甲酸（RA）与三氧化二砷，均直接以PML/RARA-介导的转录抑制子为靶向，并通过蛋白酶体和还原PML NBs来触发PML/RARA降解。维甲酸，除诱导粒细胞分化外，还会触发生长停滞和白血病起始细胞（LIC）渐进性清除，体外与体内均有发生。遗传学和药理学证据表明，RA-诱导的分化和LIC清除是两种解耦联事件。
RA触发的PML/RARA降解与RARA的转录激活耦合。As2O3增强PMLsumo蛋白质修饰和NB募集。然后RNF4通过在NB上PML的SUMO-依赖性多链泛素化增加降解。砷诱导活性氧化物形成，并与活性巯基残基直接结合。研究As2O3-增加的PMLsumo蛋白质修饰的分子基础，我们及其他人已经发现，PML可以直接与砷结合。然后与矩阵有关的交联网状结构变成通过PML-绑定的UBC9进行反式蛋白质修饰，沉淀降解。
对于PML/RARA降解，维甲酸/三氧化二砷缔结作用可产生显著地协同作用，但是对于分化却无此作用。该药物还可以蛋白酶体依赖性方式快速清除LIC，导致小鼠模型和患者根除APL。总体而言，这些结果证明，LIC清除反映了PML/RARA降解，是通过维甲酸/三氧化二砷缔结作用治愈APL的主要依据。因此，APL代表了癌基因靶向治愈癌症的首例临床上可应用的实例。
Hugues de Thé简介：巴黎第七大学的分子生物学教授，并且是法国国家科学研究院/巴黎第七大学联合研究小组的主任（圣路易斯医院）。作为一位血液病学专家，他在急性早幼粒细胞白血病（
Hugues de Thé是法国自然科学院（2011）院士，所获荣誉和奖励不胜枚举。
他与中国上海交通大学医学院的同道进行了长期的合作，并在2012年获颁中华人民共和国国际科学技术合作奖。
相关文章
评论
我要跟帖
