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应用抗体治疗艾滋病的再评价

作者: 来源:译言网 日期:2012-11-06
导读

         纳森兹伟格和同事们,今天在线发表于《自然》杂志的论文介绍,他们在一个“人源化”的小鼠模型中,进行了bNAbs的测试。小鼠用HIV感染以后,该团队测试了最近分离得到的5个bNAbs,然后,用于在实验室中培养人工生产单克隆抗体。

  使用抗体防治艾滋病毒(HIV)感染,好象是用花园里的水管扑灭森林大火。它们虽然可以减缓病毒的感染,但病毒仍会充满活力地复制,并形成突变体以逃避这种至关重要的免疫反应。现在,一个实验表明,把在实验室中制造的稀有、不寻常和强有力的抗体注入小鼠体内,以及与其他药物组成混合物,可能作为一种补充治疗,甚或取代抗逆转录病毒(ARV)药物。把这种技术从小鼠转移到人类,这是一个很长的过程,而且,生产治疗性抗体成本可能会昂贵得令人难以承受。但是,这种概念激起了许多研究人员的兴趣。

  已从未经治疗而感染HIV多年的人中,分离到最强有力的抗体。这些所谓广谱中和抗体(bNAbs),对产生它们的人几乎没有什么帮助,但它们的存在表明,突变已形成了越来越多样化的病毒群体,而这些多样性的病毒,反过来又推动了人体免疫系统,发展既更强有力的又针对更多病毒变种的免疫反应。不幸的是,HIV也易于随着单个bNAbs而变异。不过,一个由纽约市洛克菲勒大学的免疫学家米歇尔·纳森兹伟格(Michel Nussenzweig)领导的团队已指出,针对病毒不同部位的几种bNAbs联合起来,巧妙地战胜病毒是有可能的。

  纳森兹伟格和同事们,今天在线发表于《自然》杂志的论文介绍,他们在一个“人源化”的小鼠模型中,进行了bNAbs的测试。HIV是不能在小鼠细胞中复制的,所以,他们购买了小鼠,对其免疫系统有意地作了破坏处理,并用人类干细胞重建它们的免疫系统。小鼠用HIV感染以后,该团队测试了最近分离得到的5个bNAbs,然后,用于在实验室中培养人工生产单克隆抗体。ARV混合药物治疗HIV感染者是非常有效的,但是这些药物有严重的长期毒性,而且必须每天服用。此外,一些临床研究表明,即使几年来HIV受到ARVs完全抑制的人,在停止治疗的数周内,HIV的水平几乎总是猛烈地上升。纳森兹伟格说,如果bNAbS疗法有效,,它将会有明显的优势。他说:“这些抗体是人类的自然产物,它不会有许多的副作用,而且它们的效力可以有很长的持续期。”“有可能,它们在1年中使用2次或3次即可。”

  当研究人员把bNAbs作为单一疗法测试时,HIV水平通常得到下降,但停止治疗后,在2周内HIV的水平又出现了回升,病毒发生变异以逃避特定的抗体。联合的3种bNAbs附着在HIV表面蛋白的不同位置,仅取得了稍微好一点的效果。然而,当研究人员把5种不同的bNAbs联合起来使用(如图),8只小鼠中的7只,体内的HIV被持续压制住60天。bNAbs疗法,在几年前的2个小规模的人体研究失败以后,就没有了行动。

  2005年6月的《自然医学》杂志中,由瑞士苏黎世大学的亚历山德拉·特尔格拉(Alexandra Trkora)领导的一个团队,描述了他们如何给14个HIV感染者,使用一种由3种bNAbs组成的混合物,取得了很有限的成功。不过,特尔格拉指出,那时,现存可以利用的bNAbs要比今天少得多。她说:“毫无疑问,新的强有力的单克隆抗体和新的人源化模型,拓展了奇妙的可能性。”

  加利福尼亚州圣迭戈斯克里普斯研究所专门从事bNabs研究的免疫学家丹尼斯·伯顿(Dennis Berton)说,这种“令人兴奋”的概念,bNAb疗法在证明治疗HIV感染者的价值以前,“仍然有很长的路要走。”有一个问题,在人源化的小鼠体内,HIV不能复制成特别高的水平,而人在HIV感染许多年以后,则意味着有更加多样化的大量病毒群,这对bNAbs阻止HIV的复制,将会更加困难。这些小鼠也没有完整的免疫系统:人类可能对这些单克隆抗体产生抗体,使它们失效。在严格的实用性面前,单克隆抗体是昂贵的,而且难以大量生产。

  纳森兹伟格认识到这些挑战。他说“这并不意味着即将在人体中应用,我们认为它的意义在于应该在人体中进行测试。”

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