T细胞试验初显成效

　　吉姆·阿利森（Jim Allison）是纪念斯隆——凯特琳癌症治疗中心的肿瘤免疫疗法研究项目主管，他从1978年开始在德州癌症中心（Texas Cancer Center）担任研究员，并从此开始了自己的职业生涯。在那段时间里，他持有一种观点——T细胞能直接对抗癌症。T细胞是一种强力白细胞，其可以杀灭受到细菌感染的细胞，这种细胞被人体免疫系统视作外来入侵者。人体免疫系统会调用不同种类的白细胞来对抗疾病，中性白细胞和巨噬细胞这类白细胞可以吞噬和嚼碎细菌，T细胞则与之相反，其以酶为武器从外部对细菌发动连续攻击。癌症会瓦解免疫系统，产生能引发T细胞迅速变得饥渴、死亡或主动忽视癌细胞的蛋白质。阿利森的研究专注于T细胞为何既无法识别已产生畸变的癌细胞，也不像攻击细菌一样去攻击这些癌细胞。

　　阿利森的导师并不鼓励他从事T细胞的研究。去年12月，当我们在斯隆——凯特琳癌症治疗中心他的实验室里会面时，他告诉我，“肿瘤免疫学真是不受待见。”阿利森今年63岁，体格粗壮，蓄着络腮胡，说话声音沙哑。“很多人认为人体免疫系统在癌症治疗中不起任何作用。”干扰素和白细胞介素-2这类雷声大雨点小的疗法已伤透了科学家的心。而免疫疗法也被流行的说法所误导——通过特定的饮食或改善情绪，就能自然而然地提高免疫力，从而杀灭肿瘤，且不存在放疗和化疗的痛苦副作用。

　　阿利森的研究始于免疫系统是如何对抗疾病的，他使用实验鼠作为研究模型，并充分利用了一个决定性发现：T细胞需要接收两种信号才能有效攻击目标。阿利森说，第一种信号好比“点火开关”，第二种则类似“油门”。当攻击细菌时，T细胞能有效接收两种信号。然而面对癌细胞时，“T细胞无法收到信号发动攻击。”阿利森解释道。之后，他开始思考如何有效的激活免疫系统来对抗癌细胞。

　　阻碍免疫应答的关键——CTLA-4

　　1987年，法国研究人员发现了一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）的蛋白质，即CTLA-4，其突起于T细胞表面。“全球各大实验室为此展开了一场识别其功能的激烈竞赛。”阿利森回忆道。美国百时美施贵公司的一名科学家引用其实验室的研究结果，声称CTLA-4能增强T细胞和免疫系统的活性。而阿利森和一名免疫学家杰弗里·布鲁斯通（Jeffery Bluestone）通过独立实验所取得的研究结果否定了这一论断。阿利森和布鲁斯通认为CTLA-4实际上扮演着T细胞的刹车装置，阿利森还认为可能正是CTLA-4阻止了免疫系统攻击肿瘤。“杰夫和我没有按常理出牌。”阿利森说，“在这一发现之前，人们认为T细胞只是自生自灭。”阿利森推测，那些设计用于激活免疫系统的疗法之所以失效，正是因为这些疗法实际上是激活了CTLA-4。他说：“我们必须释放免疫系统，以使其能攻击肿瘤细胞。”

　　

　　A. 正常应答； B．CTLA-4 1g融合蛋白阻断共刺激信号

　　阿利森的博士后研究员将癌细胞注入实验鼠的皮下，然后又对其中一些实验鼠注入能封锁CTLA-4的抗体。数周后，带有抗体的实验鼠体内的癌细胞消失。1995年12月初，其中一名研究员将实验数据交给阿利森。实验室当时正准备开始圣诞节休假，但阿利森想要立刻重复实验。“我告诉这名研究员，他需要将癌细胞注入一组新的实验鼠体内，并有一组不注入抗体的实验鼠作为控制组。而我将亲自检测癌细胞数量。”阿利森回忆道，“这真是一次盲目的实验，因为我对此毫无头绪。”一周后，阿利森检测了癌细胞数量。“癌细胞仍在增长，我开始感到失望。之后，在（注入抗体的）半数实验鼠体内，癌细胞仅仅只是看起来停止增长，而在该组另一半实验鼠体内，癌细胞仍持续增长。再然后，前者体内的癌细胞开始减少，并最终消失。”阿利森补充道，“这直接证明了我们最初的假设，该疗法对各种癌症都行之有效。”

　　接下来的两年里，在继续进行小鼠实验的同时，阿利森也接触了一些制药和生物科技公司，以寻求帮助研发用于患者的治疗方案，但他每次都失望而归。“人们对免疫学和免疫疗法的成见很深。他们会说，‘得了吧，在实验鼠身上治癌症谁不会啊’。有时他们会说，‘只是移除T细胞里的负面信号就可以治疗癌症，你真是这么想的？’”

　　阿利森还了解到，百时美施贵公司已提交了一份认定CTLA-4可激发T细胞增长的专利申请。“如果该专利获批，你就再也别想将能封锁CTLA-4的抗体注入癌症患者体内了，因为这会让事情变得更糟。”阿利森说，“医生会害怕将抗体注入患者体内。”但阿利森仍固执的告诉业界大佬们百时美施贵是错的。最后，他说服了一家名为美达莱（Medarex）的小公司为其研究提供资金支持。