糖皮质激素性骨质疏松的基础研究以及临床研究
糖皮质性骨质疏松（GIOP）被认为是成骨细胞介导的成骨作用受抑制所致，二膦酸盐和甲状旁腺激素（PTH）均可有效治疗GIOP。但糖皮质激素如何抑制成骨，以及上述两药如何改善成骨的药理机制尚未明了。
参会的部分中国医生合影
基础研究
糖皮质性骨质疏松（GIOP）被认为是成骨细胞介导的成骨作用受抑制所致，二膦酸盐和甲状旁腺激素（PTH）均可有效治疗GIOP。但糖皮质激素如何抑制成骨，以及上述两药如何改善成骨的药理机制尚未明了。
日本学者亚马古基（Yamaguchi）等，以MC3T3-E1细胞（有成骨活性）为研究对象，发现地塞米松（Dex）除可抑制细胞增生和骨矿化，减少Ⅰ型胶原和骨钙素（OC）mRNA的表达外，还可增加骨形态蛋白（BMP）拮抗剂（follistain和Dan）和Wnt拮抗剂（sFRP和axin-2）mRNA的表达，同时Runx2（BMP信号通路下游物质）mRNA表达较少。阿仑膦酸钠和PTH则可部分或完全对抗Dex的不良作用，即可减少follistain/Dan和sFRP/axin-2的mRNA表达，增加Runx2的mRNA表达。
研究者认为Dex通过增加BMP/Wnt拮抗剂，抑制Wnt和BMP通路，减少成骨细胞分化和降低其活性，从而诱导GIOP。二膦酸盐和PTH中止该通路的某系环节和过程，可部分解释其抗GIOP的药理作用。
他们还证实羟戊酸通路也参与GIOP发病，AMP活化蛋白激酶（AMPK）活化剂[5-氨基咪唑-4-甲酰核苷酸（AICAR）]、特异性Rho激酶抑制剂[盐酸法舒地尔（FH）]和他汀类药物（辛伐他汀、匹伐他汀）均可抑制羟甲戊二酰辅酶（HMG-CoA）还原酶活性。研究发现，无论AICAR还是FH均可上调BMP-2和OC的mRNA表达，并呈时间和剂量依赖性，而加入羟甲戊酸则可对抗AICAR的作用。即使在Dex处理后，AICAR、FH或他汀类药物仍可增加BMP-2的表达，减少follistain/Dan的表达，从而增加骨矿化。结果提示能抑制羟甲戊酸通路的物质因可增加BMP-2的作用，有望成为治疗GIOP新的候选药物。
临床研究
欧洲大规模临床试验比较单剂唑来膦酸静滴（ZOL组，5 mg/年）和口服利塞膦酸钠（RIS组，5 mg/d，疗程1年）对GIOP的预防和治疗作用，发现ZOL组无论是腰椎、股骨颈、大转子和总髋骨密度（BMD）增加，还是骨代谢指标（CTx、P1NP）改善方面均优于RIS组。腰椎BMD增加在治疗6个月后差异就有显著意义，1年后更为明显。对GIOP治疗组来说，ZOL组增加4.1%，RIS组为2.7%（P=0.0001）；对GIOP预防组来说，ZOL组增加2.6%，RIS组为0.6%（P<0.0001）。CTx和P1NP等骨代谢指标在治疗的9～11天后，ZOL组就明显下降，较RIS组下降更为显著（P<0.0001）。除ZOL组在前3天因静脉输注出现的输液反应人数较多外，两组药物不良反应相似。结果提示1年1次唑来膦酸静滴对预防和治疗GIOP更为优越。
美国多中心临床试验比较了特立帕肽（teriparatide）和阿仑膦酸钠对GIOP的疗效，前组骨密度增加明显（见表）。同时证实新发放射性椎体骨折特立帕肽组为1.7%，较阿仑膦酸钠组的7.7%显著减少，新发非椎体骨折无差异（7.5%对7.0%，P=0.07）。结果提示治疗36个月后，特立帕肽较阿仑膦酸钠更能增加骨密度，新发椎体骨折更少。
相关文章
评论
我要跟帖
.jpg)
