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新型口服抗凝药物在房颤抗凝治疗中的比较

作者：北京大学人民医院孙艺红来源：2012房颤论坛汇编日期：2012-08-10

导读

阿哌沙班是雷扎沙班的变异体，其吸收不受进食的影响。阿匹沙班与游离和凝血酶原结合的Xa因子均可结合，部分通过CYP3A4代谢，主要经粪便清除，肾脏清除约占25%。利伐沙班是一种噁唑烷酮衍生物，能与游离和凝血酶原结合，三分之一以原形从肾脏清除，肾功能不全时需要调整剂量。达比加群酯是一种药物前体，经胃肠道吸收的生物利用度为5-6%。达比加群酯的吸收需要酸性微环境，抑酸治疗可减少其吸收。一经吸收，达比加群酯即被酯酶转化为其活性代谢物达比加群。达比加群至少80%以原型经肾脏排泄，因此禁用于肾功能衰竭患者。

关键字：房颤 | 口服抗凝药 | 抗凝治疗 |

　　在过去数十年中，维生素K拮抗剂或华法林一直是唯一可以用于长期治疗的口服抗凝药物，尽管华法林有效但是因其药理学特点存在很多局限性，阻碍了其在临床的广泛应用。因缺乏安全、有效、方便的抗凝治疗药物，引发了数十年来对于新型抗凝药物的研发热潮。新型抗凝药物的研发趋势是，不再像华法林那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的两个靶点分别为Ⅹa和Ⅱa。已经进入或完成3期临床的新型口服抗凝药物主要以抑制凝血酶和Xa为主。这些药物先后在静脉血栓的预防和治疗、心房颤动和ACS患者中进行了大规模的3期临床研究，已经或即将上市。

　　三种新型抗凝药物的比较

　　临床研究的比较

　　表一新型口服抗凝药物在房颤预防中的临床研究

	达比加群（RELY）	利伐沙班（ROCKET-AF）	阿哌沙班（ARISTOTLE）
药物
机制	直接凝血酶抑制剂	Ⅹa因子抑制剂	Ⅹa因子抑制剂
生物利用度	6%	60-80%	50%
达峰时间，小时	3	3	3
半衰期，小时	12-17	5-9	9-14
清除	80%通过肾脏	2/3通过肝脏，1/3通过肾脏	25%肾脏75%粪便
剂量	150mg bid	20 mg	5 mg bid
肾功能不全剂量	110 mg bid	15 mg	2.5 mg bid
特殊情况	胃肠道的吸收取决于PH，如服用PPI受影响	肝脏或肾脏功能异常时药物水平较高，口服时活性降低
研究
设计	随机开放	多中心随机双盲双模拟	随机对照双盲平行组
样本量	18113	14264	18201
随访时间，月	24	40	40
随机分组	剂量调整华法林与盲态剂量的达比加群	剂量调整华法林与利伐沙班	剂量调整华法林与阿哌沙班
入选人群特征
CHADS2评分	2.2	3.5	2.1
卒中病史	20.0	54.8	19.4

　　在研究主要终点中，三种新型抗凝药物与华法林比较，卒中事件均减少，主要是出血性卒中减少，而达比加群150mg导致缺血性卒中明显降低，伴有出血事件增加。尽管严重出血减少，但是达比加群和利伐沙班胃肠道出血均有增加。在某些特殊人群需要个体化用药，包括高龄患者如何调整剂量，合并冠心病的患者如何联合抗血小板药物以及剂量，慢性肾功能不全患者的使用等。

　　尽管，目前公布的大规模临床研究均证实新型口服抗凝药物疗效至少不比华法林差，而且安全性更好。但是，上市后的监测发现，在某些出血高危的人群中，新型抗凝药物仍然需要谨慎使用，例如，高龄（≥75岁）、肾功能减退以及存在其他出血高危因素者需减小剂量并加强监测，以免引起严重出血事件。此外，多数新型抗凝药物没有特异性的拮抗剂，一旦发生过量和或出血时，如何评估和逆转？采用非特异性的止血方法效果需要进一步评估，例如输注凝血酶原复合物或凝血因子。目前，三种新型抗凝药物已经被列入到了各国房颤治疗指南中，直接比较任何两种新型抗凝药物均是不可行的。总体原则应该是血栓风险极高的患者，应该选择更有效的药物，而血栓风险为中等程度而出血风险较高的患者，应该选择更安全的药物。在临床实践，这些临床医生还要积累更多的经验来合理使用新型抗凝药物。

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