随着肥胖症和188bet在线平台网址 全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球性的严重公共卫生问题，2011年肝脏病学的研究热点之一为NAFLD。本版重点回顾了2011年发表于美国《胃肠病学》、《肝脏病学》以及欧洲《胃肠道》和《肝脏病学杂志》等国外期刊的NAFLD相关临床研究进展。

　　无创诊断

　　肝病的无创诊断方法虽不能替代肝活检，但NAFLD无创标记物检测可避免肝穿剌标本偏移现象，并有助于大样本量动态随访研究的开展。因而NASH和肝纤维化的无创诊断仍是当前研究热点。

　　有学者以声辐射力脉冲成像（ARFI）剪切波成像技术，研究NAFLD患者3个不同部位的肝脏剪切硬度。结果显示，肝细胞气球样变、小叶炎症和肝脏扫描部位均不影响肝脏剪切硬度的检测，4.24 kPa为阈值的肝脏剪切硬度能准确区分轻、重度肝纤维化。肝脏剪切硬度与体质指数（BMI）无关，BMI>40 kg/m2也不影响ARFI成像。研究提示该技术有助于肥胖患者肝纤维化的无创诊断。

　　NASH的无创诊断可能比诊断肝纤维化更难。一项对重度肥胖症患者进行的研究发现，血清白介素 1受体拮抗剂水平或为NASH的无创标记物。

　　特异性识别细胞凋亡的血清CK18片段（M30）为肝细胞坏死和NASH的重要标记物，而可同时识别裂解和非裂解产物，以检测两种细胞死亡的M65价值尚待明确。研究发现，血清M30和M65区分进展性与轻中度肝纤维化、以及单纯性脂肪肝与NASH的能力相近。仅有M65可识别轻度肝纤维化、区分不同程度的肝脂肪变以及区分单纯性肝脂肪变与健康者。

　　流行病学、危险因素、自然转归

　　流行病学 一项对922例香港居民进行的随机调查发现，普通成人NAFLD患病率27.3%，代谢综合征为其重要危险因素；进展性肝纤维化患病率低于10%，少量饮酒不增加NAFLD和肝纤维化风险。

　　慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者的肝内脂肪含量及NAFLD、代谢综合征和高甘油三酯血症患病率均显著低于对照人群；但在HBV感染亚组中，基因型、HBV DNA载量和乙型肝炎病毒e抗原等均与脂肪肝无关。

　　危险因素 研究发现，饮用咖啡可减小非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝纤维化风险。在无脂肪肝、单纯性脂肪肝、NASH伴肝轻度纤维化及明显纤维化组中，日均咖啡消耗量逐渐下降。

　　慢性间歇性缺氧参与了病态肥胖患者的肝组织学损伤，但或并不促进脂肪组织巨噬细胞浸润。

　　一项对849例NAFLD患者肝活检标本的铁染色结果发现，34.5%患者有铁沉积，其中肝细胞、网状内皮系统及混合铁沉积模式分别有63例、91例和139例。与其他模式铁沉积患者相比，网状内皮系统模式患者的肝细胞气球样变、汇管区炎症、NASH及进展性肝纤维化更常见。

　　自然转归 一项对美国35781例成人原位肝移植数据的分析研究发现，1959例患者以NASH为首要或次要移植指征。在2001-2009年研究期间，NASH所占比例从1.2%升至9.7%，成为肝移植的第3位原因，女性、年长及肥胖症患者多见，肝癌患者少见。NASH与其他肝病患者的1年、3年生存率以及移植物存活情况相近。

　　NASH的病理学诊断标准并不统一，只有包括肝纤维化的NASH标准及进展性肝纤维化本身，才与肝病死亡密切相关。

　　横断面研究发现，社区NAFLD患者的直肠腺瘤（34.7%对21.5%）和进展性结直肠肿瘤（18.6%对5.5%）患病率显著高于对照人群。在经肝活检证实的NAFLD亚组中，NASH患者的结直肠腺瘤（51%对25.6%）和进展性肿瘤（34.7%对14%）患病率显著高于单纯性脂肪肝患者。NASH与结直肠腺瘤和进展性结直肠肿瘤的相关性独立于肥胖和代谢紊乱。研究提示应对NASH患者行结直肠癌筛查。

　　治疗进展

　　生活方式改善 低热量饮食是肥胖和NAFLD患者的重要治疗措施。为期半年的低碳水化合物、高脂肪、低热量饮食与传统低脂肪、低热量饮食同样可减少肝脏脂质沉积，饮食干预减少肝脏脂肪含量的作用，独立于内脏脂肪的减少和胰岛素敏感性的改善。

　　减轻体重是治疗NAFLD的基本措施。比较容易耐受的阻力训练对肝脏脂质及其代谢的影响鲜见报道。霍尔斯沃思（Hallsworth）等的研究首次表明，阻力训练可减少肝脏脂肪含量，与体重和体脂无关，可能有益于NAFLD治疗。

　　一项纳入23项有关饮食和（或）运动对成年NAFLD患者疗效的荟萃分析结果显示，所有研究一致发现，经治患者的肝脂肪含量和（或）血清转氨酶水平下降，并与体重减轻密切相关。5项研究结果发现，肝组织炎症有减轻趋势，其中2项研究中的肝组织炎症显著减轻；而肝纤维化的改善结果不一，仅有1项研究显示肝纤维化显著改善。大多数研究显示血糖或胰岛素敏感性改善。

　　胰岛素增敏剂 此类药物对NASH的疗效及安全性并不理想。联合用药的治疗前景引人关注。

　　一项前瞻性随机对照研究发现，罗格列酮联合二甲双胍或洛沙坦治疗48周，对NASH患者肝组织学的改善效果并不优于罗格列酮单药治疗。一项荟萃分析发现，噻唑烷二酮类药物可轻微改善纤维化和气球样变等肝组织学参数，显著增加体重是此类药物的不良作用。

　　至今尚乏噻唑烷二酮类药物对NASH的长期治疗效果其远期预后的研究资料。

　　己酮可可碱 肿瘤坏死因子α（TNFα）及其下游细胞因子参与了NASH和酒精性肝炎发病，己酮可可碱通过抑制TNFα产生，发挥脂肪性肝炎的治疗作用。

　　2010年美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南推荐，有激素治疗禁忌证的重症酒精性肝炎患者，可以考虑口服己酮可可碱（400 mg，tid）治疗4周。一项安慰剂对照随机临床研究发现，NASH患者接受已酮可可碱治疗1年，耐受性良好、部分NASH组织学特征得以改善。

　　研究显示，已酮可可碱治疗成年NASH患者1年，治疗组的NAFLD活动度计分下降幅度显著高于对照组，肝脂肪变、小叶炎症显著改善，气球样变和肝纤维化改善不明显。治疗组的肝纤维化改善比例（35%）高于对照组（15%），两组不良反应相似。

　　选择性半胱氨酸天冬氨酸酶抑制剂 肝细胞凋亡与NASH患者的肝组织学损伤程度密切相关。

　　选择性半胱氨酸天冬氨酸酶抑制剂（GS-9450）可能是有希望的NASH治疗用药。

　　GS-9450可显著降低NASH患者血清丙氨酸氨基转移酶水平，血清CK18片段有不同程度的降低。

　　熊去氧胆酸 有抗氧化、抗炎和抗纤维化作用，但两项随机对照研究并未发现熊去氧胆酸对NASH的疗效优于安慰剂，且大剂量用药的安全性值得关注。一项随机双盲安慰剂对照研究发现，大剂量熊去氧胆酸治疗NASH一年，安全性好，可改善血清转氨酶、肝纤维化指标和胰岛素敏感性。