从缓解病情抗风湿药（DMARD）到生物制剂再到信号转导通路，人类对类风湿关节炎（RA）治疗的探索历经了百年。近年来，关于JAK通路的研究备受关注，在去年11月的美国风湿病学会（ACR）年会上，JAK通路研究发布场场座无虚席。下面就让我们来看看，JAK通路阻滞剂究竟如何“拯救关节”？

　　百年探索：JAK通路开启RA治疗新篇章

　　JAK/STAT信号转导通路是20世纪90年代人们在研究干扰素（IFN）时发现的一种重要的细胞因子信号转导通路，可完成从胞质到核内的信号转导，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程。该信号通路的传递包括三个部分：酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK（Janus激酶）和转录因子STAT。目前，哺乳动物明确的JAK家族有四个成员，分别为JAK1、2、3和Tyk2。

　　在引起关节损害的一系列炎症过程中，细胞因子发挥着至关重要的作用。在RA滑膜组织中，白细胞介素（IL）-6、IL-15、IFN、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等表达水平显著升高，且均通过JAK/STAT信号转导通路发挥作用。因此，针对性阻断JAK/STAT通路，可能改善RA病理生理过程（图1）。

　　十年磨一剑：JAK阻滞剂tofacitinib崭露头角

　　Tofacitinib是一种新型的口服JAK通路阻滞剂。如前所述，与当前多数RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同，tofacitinib是以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。

　　目前,多项关于tofacitinib治疗RA等炎症性或免疫性疾病的研究已完成或正在进行中。自2009年至今，评估tofacitinib治疗RA的安全性与疗效的Ⅲ期临床试验已完成5项，还有1项在进行中。研究内容包括：tofacitinib单独或与DMARD联合治疗，tofacitinib与甲氨蝶呤（MTX）和阿达木单抗（ADA）的疗效比较，以及tofacitinib对于抗肿瘤坏死因子（TNF-I）无应答患者的疗效。此外，还有两项长期开放标签的研究正在进行中。迄今，在临床试验中接受过tofacitinib治疗的RA患者已接近5000例（图2）。

　　疗效 已有证据表明， 在减轻RA症状与体征、预防关节结构性损害和改善患者生理功能方面，无论tofacitinib单独还是与DMARD联合治疗，各项研究均达到了主要疗效终点，至少与生物制剂效果相当。

　　对于MTX无应答的患者，单独应用tofacitinib或与MTX联用，均可显著改善患者关节功能和生活质量，且与ADA效果相当（治疗24周时，tofacitinib 5 mg、10 mg组和ADA组ACR20分别为52%、53%和47%）；而对于TNF-I无效的患者，tofacitinib与MTX联用也可以减轻患者的症状并降低其疾病活动度（治疗12周时，tofacitinib 5 mg、10 mg组ACR20分别为42%和48%）；此外，tofacitinib与MTX联用还可延缓RA患者关节的影像学进展（表1）。

　　安全性 在tofacitinib 治疗的安全性方面，上述研究得出的结果较为一致。在治疗中发生的不良事件（AE）多为轻或中度，以感染最为多见，其他包括嗜中性粒细胞减少、血脂升高及血肌酐轻度增加等（表2）。严重不良事件少见，主要为严重感染及各种导致停药的AE。

　　研究显示，在Ⅲ期临床试验和tofacitinib延展性（LTE）研究中，tofacitinib的集合全因死亡率分别为0.572/100患者-年和0.641/100患者-年，严重感染发生率分别为2.912/100患者-年和2.999/100患者-年。无论在Ⅲ期临床试验还是LTE研究中，结核等机会性感染均较为少见。

　　Tofacitinib对于血脂的影响一直备受关注。去年5月，在欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会上，发布了一项在接受tofacitinib治疗同时服用阿托伐他汀的研究。结果显示，阿托伐他汀组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低35%，总胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯亦有所降低，且安全性良好。

　　对抗RA：我们一直在路上

　　从DMARD到生物制剂再到JAK阻滞剂，从经验性治疗到针对细胞因子和受体，再到阻断细胞因子网络中的信号转导通路，抗击RA之路已走过了百年。面对RA这一发病率高、致残率高的疾病，人们一直在探索着它的病因与发病机制，并寻求着治疗之路。虽然关于tofacitinib的研究还在继续，但信号转导通路已使我们距离打开RA“黑盒子”的时刻越来越近。或许，在不远的将来，JAK通路阻滞剂会成为RA治疗舞台上的“主角”。

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