2012年伊始发表于《新英格兰医学杂志》的NCIC HD6研究的长期结果，在血液肿瘤学家和放射肿瘤学家中引起了广泛争议：非大肿块、预后好的早期霍奇金淋巴瘤（HL）是否可以接受单纯化疗？还是仍应以短疗程化疗+低剂量受累野照射作为标准治疗手段？

　　我们特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院放疗科李晔雄教授和中山大学附属肿瘤医院内科林桐榆教授来共同解读这项随机研究，并对未来治疗模式作出合理选择。

　　短疗程化疗+低剂量受累野照射 仍是预后好HL患者的标准治疗

　　临床上早已不再使用扩大野照射

　　HD6研究中，35 Gy STNI组和STNI+2个周期ABVD化疗组采用的扩大野照射在最近20年已不再使用。如今，早期HL的治疗原则转为最有效但低毒的方案：短疗程化疗+低剂量受累野照射。现代治疗原则——综合治疗时使用受累野的照射体积仅为STNI的10%，剂量也已降低至20～30 Gy。现有的研究资料证实，照射野缩小可以显著减少第二原发肿瘤的发生。因此，这项随机研究中的放疗技术高估了现代放疗技术引起的远期毒副作用和死亡。

　　HD6结果的深度剖析

　　HD6研究将STNI和STNI+ABVD合称为“放疗组”，认为该组的远期死亡数显著多于单纯化疗组。但仔细阅读可发现，两组长期副作用存在显著差别，如预后较差者接受STNI+ABVD的死亡数显著多于单纯ABVD组（23：11），但两组死于HL（4：5）和心血管疾病（2：2）数相似。这只是再次验证了以前的结果：综合治疗应采用受累野照射，而不是扩大野照射。根据文章数据，STNI+ABVD组死于其他疾病的23例患者中，至少有12例死亡与放疗无关或相关性不明确。作者结论是放疗引起的长期死亡导致OS率低于单纯化疗组的结论并不能明确成立。应对死亡原因进行更深入的分析，包括第二原发肿瘤发生在照射野内还是照射野外等。

　　单纯化疗和综合治疗的比较

　　全世界共5项随机对照研究比较了综合治疗和单纯化疗的疗效，但到目前为止没有一项研究显示后者疗效优于前者。最近一项美国流行病学调查显示，1988-2006年，早期HL放疗的比例从62.9%下降至43.7%，年龄≥20岁的12467例患者中，接受放疗者的5年癌症相关生存率（94%对88%）和OS率（87%对76%）显著优于单纯化疗者，但两组第二原发肿瘤发生率无显著差别。虽然这些研究包括了不同预后者，部分也未接受标准ABVD，但所有随机研究均显示，单纯化疗不是标准的治疗手段。

　　HD6研究的启示

　　HD6研究再次证明了之前已被广泛接受的事实：综合治疗需严格限制照射体积和减少照射剂量。我们不能笼统地推论对早期HL行长疗程化疗（6或4个周期）时可省略放疗。长疗程化疗或大剂量化疗同样可致急性、长期毒性反应增加，也可增加心血管事件和第二原发肿瘤死亡。HD6结果还提示，对于某些经过高度选择的早期HL应用单纯化疗可能是安全的，但仍需进行更多研究。欧洲进行的多项研究将回答单纯化疗对哪部分患者是安全的。

　　HD6研究主要参加者、加拿大多伦多癌症中心放疗科主任戈斯波达维兹（Gospodarwicz）指出：“该研究不是比较单纯化疗和短疗程化疗+低剂量受累野照射的疗效，我中心仍用短疗程化疗+低剂量受累野照射作为早期预后好HL的标准治疗”。

　　对早期HL仍推荐 ABVD+IFRT为主要治疗模式

　　研究启示1

　　HD6研究的亚组分析提示，对于低危患者，放疗组与化疗组的总生存（OS）率均为98%，无疾病进展率（FFP，89%对87%）和无事件生存率（EFS，89%对86%）相似。而对于高危患者，化疗组和STNI+化疗组的12年OS率分别为92%和81%，而FFP为86%和94%，EFS为83%和78%。该如何解释这种结果？

　　FFP指从进入临床试验到淋巴瘤疾病进展的时间，而EFS是指从进入临床试验到任何治疗失败（包括任何原因停止治疗）的时间。这说明，单纯化疗组不论是否有高危因素，大概都有百分之十几的患者会在治疗后进展，而进展后的HL接受挽救性治疗（包括放疗）的效果仍非常好。

　　研究启示2

　　该研究中位随访4.2年的结果曾发表于2005年的《临床肿瘤学杂志》，当时化疗组和放疗组的5年OS率相似（96%对94%），分别有6例和9例患者死亡。继续随访7年余，两组的死亡人数分别增加了6例和15例。这说明化疗组的高危者，单用ABVD化疗的疗效仍有进一步改善的空间，而疗程数增加的同时毒性反应也增加；而对于放疗组的高危者，2个疗程的ABVD加STNI的长期毒性反应需要进一步加以控制。

　　研究启示3

　　在HD6研究中，放疗组采用的是STNI技术，剂量为35 Gy。之前的研究已经证实，联合ABVD化疗和受累野照射（IFRT）成为早期HL的常规治疗模式。与STNI相比，IFRT只占到原来STNI技术中放疗范围的10%左右，且剂量也可进一步降低，比旧的STNI方法明显减少了远期副作用。恩哲特（Engert）等的研究表明，IFRT能够减少总照射剂量及正常组织的受照射剂量，进而使各种类型的二次肿瘤的发生风险明显降低。

　　此外，根据德国淋巴瘤研究组的HD10研究，进一步降低化疗强度和放疗剂量的方案——2个疗程ABVD化疗联合20 Gy的IFRT放疗，8年生存率达到95%，提示该方案合理有效，并且避免了远期副作用。大规模Ⅲ期临床研究E2496和最近发表的HD11研究结果提示，6～8个疗程AVBD方案联合30～36 Gy剂量IFRT是目前具有预后不良因素早期HL的常规治疗策略。

　　早期HL的治愈率很高，目前其治疗研究重点已经从提高生存率转变到如何减少治疗带来的远期副作用上。虽然HD6研究已经报告了单纯ABVD化疗组非常有前途的结果，但尚不能得出“早期HL可以完全不需要放疗”的结论。目前对早期HL仍然推荐ABVD方案联合IFRT为主要的治疗模式。2个疗程化疗后的疗效评估[特别是正电子发射体层摄影（PET）-CT]非常重要，疗效是否达到完全缓解对总的疗程数和放射剂量均有进一步的指导意义。但也有一些学者认为，部分早期非大肿块没有预后不良因素的HL患者，也可以单纯接受ABVD单纯化疗。在这种情况下，每2个疗程的全面疗效评估将显得更加重要。

　　■链接·HD6概况

　　加拿大国家癌症研究所（NCIC）临床研究组进行的HD6研究，将405例之前未接受过治疗的ⅠA或ⅡA期非大肿块HL患者，随机分为4～6个周期单纯ABVD化疗（多柔比星+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）组、35 Gy次全淋巴结照射（STNI）+2个周期ABVD组（高危者）和STNI组（低危者）。

　　中位随访11.3年的结果显示，单纯ABVD组和放疗组的12年总生存（OS）率分别为94%和87%（P=0.04），无疾病进展率分别为87%和92%（P=0.05），无事件生存率分别为85%和80%（P=0.60）。论文详见[N Engl J Med 2012, 366(5): 399]。