遗传学研究心血管疾病性别差异
“上医医未病之病”，危险因素的甄别对疾病防治具有关键性意义。在心血管领域，男性的冠心病风险显著大于女性，早发冠心病家族史也常被定义为男性小于55岁、女性小于65岁。究竟是什么原因导致如此迥异的性别差别？
“上医医未病之病”，危险因素的甄别对疾病防治具有关键性意义。
在心血管领域，男性的冠心病风险显著大于女性，早发冠心病家族史也常被定义为男性小于55岁、女性小于65岁。究竟是什么原因导致如此迥异的性别差别？
长期以来，我们将上述现象归因于女性绝经前性激素对心血管的保护作用。“性激素和妊娠”理论是医学界解释众多疾病性别差异的不二法宝。遗传基因型在个体心血管发病中作用如何？上述研究探讨了Y染色体与男性冠心病的关系，为我们理解冠心病遗传因素和性别差异提供了全新视角。
Y染色体呈“父-子”方式遗传，Y染色体单倍体部分的基因（男性特异性基因）与睾丸发育、高血压发生、低密度脂蛋白胆固醇代谢有关。上述研究分析了英国心脏基金会家族心脏病研究（BHF-FH）、西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）中3000余例无亲属关系的男性人群，发现2个单倍群可用以解释英国男性90%的Y染色体变异。与无Y染色体单倍群I的男性相比，携带单倍群I男性人群的年龄校正后冠心病风险显著增加了50% 。
值得注意的是，该风险独立于传统心血管危险因素和社会经济地位。
Y染色体单倍群I作为新的冠心病危险因素，其具体分子通路是什么呢？该研究提取了单核细胞及其培养诱导的巨噬细胞mRNA，经分析后发现，携带与不携带单倍群I男性人群的单核细胞RNA无差异，但巨噬细胞的30个基因通路呈现不同表达。在19个与炎症和免疫有关的基因表达中，7个与白细胞黏附迁移相关的基因表达上调，7个与免疫相关的基因表达下调。
据此推测，Y染色体单倍群I是通过下调感染后免疫、上调炎症反应途径，导致动脉粥样硬化的发生发展。
这项冠心病基因学研究具有重要的实践和理论意义，具体阐述如下。
1. 假如证实冠心病相关遗传基因主要位于Y染色体，那么，医生对女性患者可不追究家族史；对男性患者的家族史采集方式也将发生根本性改变。
我们或许不会再问“您父母亲60岁之前有过心脏病发作吗？”，而应该问“您父亲60岁之前有过心脏病发作吗？”
2. 有助于心血管疾病危险评估体系的更新。目前常用的总体心血管疾病危险评估方法有弗雷明汉（Framingham）和Reynolds积分等，我国武阳丰等也提出国人缺血性心血管疾病（ICVD）风险评估量表。在现有模型中，Reynolds积分在预测女性心血管风险方面比Framingham积分略胜一筹。
虽然Y染色体单倍群I作为冠心病独立危险因素为时尚早，需要前瞻性、大样本量研究验证，但该研究成果将有助于男性患者心血管风险的准确评估。
3. 对疾病的性别差异研究提供方法学启示。例如，女性易罹患自身免疫性疾病，除了妊娠等因素外，是否X染色体也携带了相关基因？其他心血管疾病（如各种类型心肌病）的发病机制是否也和性染色体基因的炎症免疫通路有关？性染色体基因和常染色体基因、经典环境危险因素之间存在怎样的相互作用？以上问题均值得我们思考。
4. 人类疾病有超越人种的普遍性，但也存在一定的种族差异。该研究人群来自于欧洲，中国人群是否也存在相同或类似Y染色体基因单倍体群？值得我们进一步思索、研究。
在当前中国经皮冠状动脉介入治疗如火如荼、动脉粥样硬化基础研究蓬勃发展之际，在此我们有必要提醒广大科研和临床工作者，不能忽视中国冠心病的遗传基因学研究！
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