辩题：“在可预见的将来，新型口服抗凝药能否替代华法林？”

严晓伟教授

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反方：

华法林:自身缺陷限制其广泛应用

　　在60年的临床应用中，华法林的疗效和安全性已得到充分论证，是目前临床应用最广泛的口服抗凝药。然而，华法林自身的缺陷在一定程度上限制了它的临床使用。

　　①作为维生素K抑制剂，华法林通过抑制肝脏合成维生素K依赖的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）发挥抗凝血的作用，大量富含维生素K的食物均可能会影响华法林的抗凝效果；②与诸多其他药物竞争血浆蛋白结合或肝脏代谢酶，华法林的药代动力学发生改变，抗凝疗效增强或减弱；③须长期测定国际标准化比值（INR）来监测华法林的抗凝效果，经常需要调整用药剂量，但即使在最正规的治疗监测下，仅有约60%的抗凝达标率（INR 2~3）；④在长期抗凝过程中，华法林引起严重出血的年发生率约为3%~5%。

　　因此，制药领域多年来一直致力于探索更为有效、安全、使用方便的口服抗凝药。

　　新型口服抗凝药: 好，但替代华法林为时尚早

　　直接凝血酶抑制剂达比加群酯（为达比加群的前体药）、Ⅹa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班是近年来用于临床的新型口服抗凝药。上述3种新药分别在RE-LY、ROCKET-AF和ARISTOTLE试验中、在非瓣膜性心房颤动（房颤）患者中与华法林进行了直接比较。

　　总体上讲，新型口服抗凝药对各种栓塞事件（包括卒中）的预防作用优于（或不劣于）华法林，严重出血的发生率低于华法林，且口服给药方便，临床上无需对抗凝效果进行常规监测，不存在明显的药物相互作用。

　　到目前为止，达比加群酯和利伐沙班已获得美国食品与药物管理局（FDA）批准用于房颤的治疗。这些新型口服抗凝药的问世，为临床抗凝治疗翻开了新的篇章。

　　尽管华法林在临床应用过程中存在着这样或那样的缺点，新型口服抗凝药像一颗颗璀璨的明星熠熠生辉 ，但要获得与华法林类似的临床地位，尚需经历相当漫长的过程。

　　新型抗凝药尚存劣势

　　1. 缺乏剂量调整依据

　　新型口服抗凝药在临床应用中无须常规监测抗凝效果，大大简化了给药过程。然而，由于缺乏对抗凝程度的有效监测，对一些特殊（如明显肝、肾功能不全，肥胖等）患者，需要调整给药剂量。由于临床试验均排除了这些特殊患者，故在大多数情况下，缺乏对特殊患者进行剂量调整的依据。

　　2. 尚无拮抗剂

　　在临床实践中，至今尚无针对这些新型口服抗凝药的拮抗剂，一旦药物引起严重出血，治疗将是非常棘手的问题。一些新型口服拮抗药正处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验验证过程中，但真正应用于临床尚需时日。

　　3. 药物联用存疑虑

　　很多心血管病患者需要服用抗血小板药物，甚至接受双联抗血小板药物治疗。如这些抗血小板药物必须与新型口服抗凝药合用，将在多大程度上升高严重出血发生率目前尚不明确，是否应调整剂量？如何调整？在剂量调整后是否会影响抗凝效果？这些问题均有待解决。

　　4. 价格昂贵

　　新型抗凝药价格昂贵，达比加群酯在美国用于房颤抗凝的日治疗费用为6.75美元，利伐沙班在国内日治疗费用约为100元，而很多心血管疾病（如房颤、机械瓣置换术后）须终身抗凝，因此，对绝大多数国内患者来说，长期应用这些药物在目前看来显然还不现实。

　　5. 长期依从性堪忧

　　新型抗凝药长期使用的依从性堪忧。达比加群酯和阿哌沙班的半衰期分别为8~15小时和14~17小时，均需每日给药两次，对治疗依从性差的患者，易致药物漏服。由于这些新药在治疗过程中不需要监测抗凝强度，无法了解患者长期治疗的依从性。此外，药物昂贵也是制约治疗依从性的因素，患者往往因顾虑治疗费用而自行减少给药次数，而患者长期治疗依从性的好坏是决定抗凝疗效和安全性的重要因素之一。

　　6. 患者须严格选择

　　在新型抗凝药相关随机、双盲、国际多中心大型临床试验中，对患者的入选条件都进行了严格限制。因此，将临床试验中获得的安全性数据推广至实际临床情况下的患者须谨慎。达比加群酯是首个被FDA批准（2010年10月）用于治疗房颤的新型抗凝药。自2008年3月至2011年10月，该药在世界范围内共引起260例致死性出血并发症，发病率为63例/10万患者-年，2011年12月7日美国FDA宣布对达比加群酯上市后严重出血并发症的发生情况进行调查。

　　7. 部分患者获益不明

　　对接受华法林治疗INR稳定维持在治疗范围内的患者，是否仍能从新型抗凝药的治疗中进一步获益尚不明确。目前还缺乏前瞻性临床试验证据，支持这些患者换用新型抗凝药。