为了降低心血管（CV）病发病率，100年来人们一直在研究血脂和动脉粥样硬化（AS）之间的关系，人们对血脂在AS发病中的确切机制是否已经清楚？给予他汀类药物治疗后是否就可以完全预防CV事件？血脂应降低到什么程度？降脂药物的疗程如何规定？

　　在动脉粥样硬化这个熟悉的领域里，我们在此探讨不熟悉的内容：挑战和机遇。我们必须明白，动物试验提示低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)只是AS的危险因素，而不是病因。

　　临床试验是将实验室结果转化到患者身上应用的重要手段，如果更早地利用临床试验进行研究，可能会加速研究速度，同时也能更好地造福于人类。

　　挑战

　　心血管剩留风险挑战他汀疗效

　　•2004年《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）一项研究提示：

　　急性冠脉综合征患者→大剂量他汀→未来30个月内20%患者再次发生CV事件

　　•2006年《美国医学会杂志》（JAMA）上一项研究提示：

　　强化他汀治疗→1/4患者血脂未达标

　　质疑：① LDL-C靶目标水平是否不够低 ②他汀类药物剂量是否仍不足

　　困难：常规剂量他汀类药物，剂量增加1倍，疗效仅能增加5%~6%左右，但不良反应却呈对数级增长

　　CV获益差别挑战他汀疗程

　　•2005年《柳叶刀》（Lancet）一项对多项前瞻性研究的荟萃分析显示，他汀类药物治疗5年，LDL-C水平降低40 mg/dl，冠状动脉事件降低23%。

　　•2006年《科学》（Science）上一项研究显示，先天PCSK9水平低下（即先天低胆固醇）组LDL-C水平只比正常组低38 mg/dl，成年以后高血压、188bet在线平台网址 发病率并不低且合并其他危险因素，但冠状动脉事件能降低88%。

　　人类LDL-C致AS机制不明挑战动物试验结果可靠性

　　•动物试验清晰显示LDL-C进入内皮下被氧化以后被清道夫受体识别，之后变成泡沫细胞发展为AS。但对于人类，LDL-C起什么作用现在还不清楚（见下表）。

　　•多项大规模抗氧化研究显示，无论哪种抗氧化药物（传统维生素 C、E或非维生素的新药）都未能减少冠脉事件。

　　机遇

　　新药研发势在必行

　　•载脂蛋白B（Apo B）合成抑制剂：Mipomenrsen，该药物使胆固醇水平降低25%，但增加脂肪肝、脂肪性肝硬化的风险。

　　•以鲨烯为靶点的胆固醇合成抑制剂：鲨烯合酶抑制剂、鲨烯单加氧酶抑制剂、氧化鲨烯环化酶抑制剂。

　　•回肠胆汁酸转运体抑制剂：SC-435，能抑制肠道的胆酸回吸收到肝脏，目前还在临床试验阶段。

　　•甲状腺激素类似物：可消耗脂肪，但也会引起甲亢性心脏病，目前也在研究中。

　　•胆固醇吸收抑制剂：依折麦布，能抑制小肠黏膜转运蛋白NPC1L1活性，减少肠内胆固醇吸收。

　　•以PCSK9为靶点的药物：能够降低PCSK9（一种酶）的功能，增加肝脏表面LDL-C受体，加速肝脏摄取LDL-C，减少血液中LDL-C的水平。

　　停药时机的共识或指南还需拭目以待

　　他汀干预越早、疗程越长是否获益越多以及血脂降到正常是否就可以停用他汀，目前指南中没有定论，还有挖掘和探索的空间， 还有待更多的临床试验进行确认以达成指导性的策略。

　　拓展早期临床试验方向明确AS发生发展

　　•LDL进入到内皮下被氧化以后的磷脂就会被脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)酶解，形成非常强的致炎物质——溶血卵磷脂（lyso-PC）和氧化的脂肪酸（ox-FA）。

　　•目前全球正在进行Lp-PLA2抑制剂对慢性冠心病患者、急性冠脉综合征患者疗效的临床试验，目的是探索致炎物质与AS的关系。理论上Lp-PLA2抑制剂只有抗炎作用，不降低LDL-C，如果以上两项研究得到阳性结果则有助于AS炎症假说的成立和氧化学说的确立。

　　■相关链接：Lp-PLA2简介

　　Lp-PLA2是近年来新发现的与AS密切相关的炎症标志物。人血浆Lp-PLA2主要由单核/巨噬细胞合成和分泌，以与脂蛋白相结合的形式存在于血循环中, 约80% 与LDL结合 。

　　一系列临床研究发现，冠心病和卒中患者的血浆Lp-PLA2水平和（或）活性明显增加。Lp-PLA2水平和(或)活性与心血管事件的发生相关,是独立于传统心血管危险因子预测心血管事件的新标志物。