转化研究改变胰腺癌诊治策略

　　王理伟简介：教授  博士生导师，上海交通大学附属第一人民医院肿瘤诊治中心、上海交通大学胰腺癌诊治中心主任。现任中国临床肿瘤学会执行委员会委员、中华医学会上海分会肿瘤专科委员会委员、上海市化疗质控中心专家委员会委员、上海市抗癌协会理事。

　　随着转化性研究的进展，基于遗传变异的肿瘤治疗时代已经到来。近期研究发现，胰腺癌是遗传学突变不断积累的长期进化过程，且该过程中发生的基因突变存在较大的个体差异，这使我们对控制胰腺癌发生发展的分子事件有了初步了解，为解决胰腺癌临床诊治的瓶颈问题提供了新方案，也将对今后胰腺癌的研究产生重大影响。

　　在2011年美国ASCO年会上，ASCO主席Sledge 及美国NCI 主任Varmus 提出，基于遗传变异的肿瘤治疗时代已经到来。近年来，胰腺癌转化性研究也提示，其发生发展是多基因参与的遗传学变异事件和表观遗传学改变不断积累的过程，且慢性胰腺炎的恶性转化可能发挥重要作用，这些成果给胰腺癌不尽如人意的诊治现状带来新的思考，将改变胰腺癌的诊治策略。

　　胰腺癌的诊治现状和“瓶颈”

　　早期诊断率低既往研究认为，胰腺癌早期即发生远处转移，且其临床症状不典型、缺乏高特异性和敏感性标志物、影像学检查无特异性，80%以上的患者确诊时已处于晚期，失去手术根治的机会，即使接受根治性手术，大部分患者短期内即会复发，因此，胰腺癌真正的早期诊断率目前不足5%。随着人们对肿瘤认识的加深，已开始注重对高危人群进行普查，加强影像学技术和肿瘤标志物等的应用，但胰腺癌早期诊断率仍无明显提高。

　　传统放化疗疗效有限目前，对胰腺癌术后须行辅助治疗已达成共识。吉西他滨单药辅助化疗成为标准方案，5-FU辅助化疗也是选择之一，以5-FU为基础的同步放化疗联合吉西他滨全身化疗是体能状态较好的患者可接受的辅助治疗方案，但辅助治疗对患者生存期的延长十分有限。

　　对于局部晚期胰腺癌，究竟是同步放化疗联合吉西他滨全身化疗还是吉西他滨单药化疗，目前尚存在争议。即使经过积极的治疗，局部晚期患者的OS期也只有9~11个月。最主要的药物吉西他滨和5-FU类对晚期胰腺癌患者OS的改善也十分有限。

　　分子靶向治疗令人失望吉西他滨除了与厄洛替尼联合可使患者中位OS 期延长不到两周外，与其他靶向药物的联合均未提高疗效。CALGB 80303 研究表明，吉西他滨联合贝伐珠单抗不能改善晚期胰腺癌患者的OS。美国西南肿瘤学协作组S0205研究提示，吉西他滨联合西妥昔单抗不能改善晚期胰腺癌患者OS，亦不能改善其生活质量。吉西他滨联合贝伐珠单抗和厄洛替尼方案也仅改善患者的PFS，并不能改善OS。晚期胰腺癌患者的OS 期依然徘徊在3~7个月。

　　胰腺癌转化性研究的进展

　　2011 年，Hanahan 和Weinberg 等在《Cell》杂志上发表综述，提出肿瘤的10大特征：生长信号的自给自足、抗生长信号的不敏感、细胞死亡的抵抗、无限复制的潜能、持续的血管生成和组织的浸润转移、避免免疫摧毁、促进肿瘤炎症、细胞能量异常、基因组不稳定和突变，并列出了靶向这10个靶点的治疗方法（见图）。近几年，胰腺癌在这些方面的转化性研究也取得了一定成果。

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　　肿瘤的10大特征和相对应的靶向治疗方案（绿色方框中为2011 年新增的4项特征）