心房颤动（房颤）是临床实践中最为常见的心律失常之一。房颤患者血栓栓塞性并发症是其致死致残的主要原因。非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的每年发生率（约5%）是非房颤患者的2~7倍。

　　预防卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。由于房颤患者多须长期乃至终身治疗，因而口服抗凝剂成为此类患者的主要药物。华法林是传统口服抗凝药物。60余年以来，该药一直广泛应用于临床，在房颤患者卒中预防中一直发挥着重要作用。房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低患者发生缺血性卒中的风险，其疗效显著优于安慰剂、阿司匹林、以及阿司匹林联合氯吡格雷。

　　华法林的使用局限

　　虽然华法林的抗凝效果肯定，但存在许多局限性。其主要通过抑制维生素K依赖性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ因子）发挥抗凝作用，清除半衰期为36小时，起效慢，作用消除需时长，由于代谢状态及基因多态性等导致个体差异大且无法预测，并且其抗凝作用易受多种食物和药物的影响，治疗窗窄，具有一定出血风险，需要频繁监测凝血功能并及时调整药物剂量。

　　即便在严密监测凝血功能的条件下，也仅有50%-60%接受华法林治疗患者的INR处于目标值范围内。加之很多医生和（或）患者对于华法林出血性不良反应的过度担忧，使得大量房颤患者未能进行抗凝治疗（我国房颤患者中接受抗凝治疗者仅2.7%）或抗凝治疗强度不足，不能有效预防卒中及其他血栓栓塞并发症的发生。

　　新型口服抗凝药获证据支持

　　近年来新型口服抗凝药得到不断研发，通过特异性阻断凝血级联瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低了出血风险。目前正在研发或已经上市的新型抗凝药主要包括直接凝血酶抑制剂、Ⅹa因子抑制剂、Ⅳ因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂。其中已经进入到房颤抗栓治疗Ⅲ期临床试验或已获得房颤预防血栓栓塞适应证的新药有直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班）。总的来讲，此类药物起效较快，口服后2~4小时即可发挥最大抗凝作用，半衰期为6~17小时，每日用药1~2次，无需常规调整剂量。食物与药物、药物与药物间相互作用少。可分别通过肾脏和粪便排出。药理作用可预测。上述药理学特性为新型口服抗凝药提供了有效性与安全性保障。

　　新型口服抗凝药在房颤伴有至少一项血栓栓塞危险因素的患者中进行了多项随机对照研究，评价新型抗凝药与华法林比较在血栓栓塞预防方面及安全性方面的非劣效或有效性，已经取得了偱证医学的如下证据：

　　RE-LY研究评价了直接凝血酶抑制剂达比加群酯两种剂量的疗效和安全性及其与华法林的比较。共入选18113例患者。研究结果显示，达比加群酯（150 mg b.i.d）组卒中及体循环栓塞发生率优于华法林[危险比（RR）为0.65，95% 置信区间（CI）为0.52~0.81，P<0.001]，其出血发生率与华法林组相似；达比加群酯110 mg b.i.d组出血并发症减少（RR为0.78，95% CI为0.73–0.83），疗效非劣于华法林组。目前达比加群酯已经获得美国FDA批准，取得了房颤血栓栓塞预防的适应证。

　　ROCKET-AF研究评价了直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班对具有卒中、短暂脑缺血发作或体循环栓塞病史、或存在至少2种卒中独立危险因素的房颤患者的有效性及安全性。共纳入14264例房颤患者，结果显示，与调整剂量的华法林组患者相比，利伐沙班在意向治疗人群分析中，主要疗效终点事件为非劣效[相对危险降低（RRR）12%，P=0.12]，在完成治疗组人群分析主要疗效达到优效性（RRR=21%，P=0.02）。安全性结果分析利伐沙班不劣于华法林。

　　阿哌沙班是另一种直接Ⅹa因子抑制剂。AVERROES研究对不宜使用华法林的患者，应用阿哌沙班与阿司匹林比较了其有效性及安全性。阿哌沙班组较阿司匹林组卒中及体循环栓塞风险降低54%。且不增加严重出血风险（分别为每年1.4%与1.2%，P=0.57）。新近结束的ARISTOTLE研究共纳入18206例具有卒中高危因素的房颤患者，其结果显示，阿哌沙班与剂量调整的华法林相比在主要疗效终点事件与安全性终点事件均达到优效，卒中及体循环栓塞事件降低21%[HR 0.79，95% CI, 0.66–0.95，P (优效性)=0.011]。主要出血降低31%（HR 0.69，95% CI, 0.60–0.80， P<0.001）。并最终降低死亡率11%（P=0.01）。

　　小结

　　毋庸置疑，新型口服抗凝剂的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了更安全有效的新选择。这些药物具有用法简便、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、药物作用较少受食物和其他药物影响等优点，对于有效提高房颤患者的抗凝治疗覆盖率和依从性必将起到积极促进作用。新型口服抗凝制剂将结束华法林一统天下的局面。

　　但是，新型口服抗凝药治疗成本的提高将限制部分患者的应用，同时期在人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者中的应用价值尚有待探讨，因而华法林仍然不能完全被新型口服抗凝药取代。