肠道是人体最大的消化器官和免疫器官，同时又是人体最大的“贮菌库和内毒素库”。肠黏膜屏障具有防止肠道内致病菌、毒素等透过肠壁到达血循环的功能。多种疾病或病理生理状态下，肠黏膜屏障受到破坏，导致细菌及内毒素移位，引发肠源性的全身感染以及全身炎性反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome, SIRS），而严重SIRS的发生更加重了肠道损伤，形成恶性循环，最终可能导致多脏器功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS），甚至多器官功能衰竭。保护胃肠道屏障结构和功能的完整性，预防肠源性感染是危重病人治疗成功的关键之一。

　　一、肠源性感染的发生机制

　　1．缺血/再灌注损伤：肠道黏膜是血流最丰富的部位。危重病病人经历严重创伤或者长期处于应激状态，全身血液重新分配，胃肠道血流量明显减少。缺血对胃肠道黏膜的损伤不仅发生在缺血阶段，还延续至恢复灌注之后，并且往往较缺血阶段更为严重。缺血再灌注发生过程中释放大量细胞因子等，激活炎症细胞，造成组织细胞的损伤，使肠黏膜屏障通透性增高。Nakagiri等最近的研究表明，缺血及缺血再灌注可以通过提高NADPH氧化酶活性，产生大量氧自由基，对胃肠黏膜产生损害。研究也显示缺血/再灌注损伤能通过抑制环氧化酶和脂氧化酶通路对肠黏膜屏障造成损害，同时也证明了环氧化酶和脂氧化酶通路在维持肠黏膜屏障功能方面的重要作用。

　　2．炎症介质及细胞因子：危重病人由于创伤或者严重应激，引起肠通透性改变，肠腔内抗原透过肠上皮细胞，到达黏膜下组织，引起单核巨噬细胞系统活化，产生大量肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、血小板活化因子（PAF）等炎症介质，加重肠黏膜损伤。Amashen M等的研究发现，TNF-α和干扰素-γ（IFN-γ）可增加细胞旁路孔型Claudin-2蛋白的表达，同时降低对紧密连接构成具有重要作用的Claudin-1、-5、-7的表达，造成紧密连接处功能障碍，引起黏膜通透性增加。Ghadimi.等发现，细菌DNA暴露可通过Toll样受体9（TLR9），诱导产生大量IFN-γ、TNF-α和IL-8，加剧全身炎症反应和肠黏膜屏障损伤。危重病人促炎介质及细胞因子不但可以自身激活，还能促进其他细胞因子和炎性介质的产生，引起连锁和放大效应，即瀑布效应，不仅加重SIRS，引发MODS，还进一步损伤肠屏障功能，促使肠源性感染的发生。

　　3．免疫功能低下：肠上皮细胞、肠上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞、派氏结和肠系膜淋巴结等以及肠道浆细胞分泌型免疫球蛋白A（sIgA）共同构成了抵御外界侵袭的肠道免疫屏障，在维持肠道免疫监视功能、清除入侵微生物等方面发挥重要作用，使肠黏膜选择性地允许肠腔内容物中的食物、药物等进入，而阻止细菌及毒素的侵袭。危重病人在创伤、应激、使用免疫抑制剂情况下全身和肠道免疫功能低下，肠上皮损伤，给细菌移位造成可乘之机。同时，各种严重的创伤、感染、休克、大出血又可抑制T细胞免疫功能，导致机体的免疫功能低下，加重体内肠道细菌和内毒素的移位。Hsieh等的研究表明，创伤性休克可导致小鼠IL-4和IL-5表达升高，同时伴有IL-2以及IFN-γ的降低，抑制了CD4+T细胞功能，使得肠黏膜免疫屏障功能降低，引起即肠源性感染，甚至引发SIRS、MODS，导致危重病病人的抢救失败。

　　4．菌群失调：肠道是人体最大的微生物库，一个健康成人的胃肠道栖息着1000多种细菌，数量约1012 ～1014 CFU/g，包括需氧菌、厌氧菌和兼性厌氧菌。正常情况下，肠道菌群和宿主、外界环境建立起一个动态的生态平衡，对人体的健康起着重要作用。危重病人由于长期强效抗生素的应用、长时间使用肠外营养、营养不良以及肠动力异常等多种因素，致使体内外环境发生变化，正常的微生物群落的种群、活性出现了异常，出现菌群失调，可加重肠黏膜屏障障碍，肠通透性增高，增加肠源性感染的风险。

　　二、肠源性感染的防治

　　早期识别、及时诊断、有效防治肠源性感染的形成与发展，是提高急危重症救治成功率的关键之一。肠源性感染的治疗原则是以治疗原发病为主，但不仅仅着眼于治疗已经形成的脓毒症，只有这样才能获得更高的治愈率和提高病人生存质量。

　　1．肠道复苏：

　　由于危重病病人常常同时伴有胃肠功能障碍，或因为各种原因禁食，通常采取胃肠外营养的方式予以能量营养支持，动物实验证明创伤应激以及长期肠外营养时，肠黏膜发生萎缩，破坏肠道正常屏障功能，细菌/毒素移位，可导致肠源性感染。如何能有效地进行营养支持，同时避免感染等并发症的发生，成为研究者们关注的热点。

　　近来，关于创伤病人肠内输注的临床研究则较为深入地阐述了肠道复苏的有效性和安全性。大量研究进一步证实，早期肠内营养（Early enteral nutrition, EEN）有助于肠屏障功能恢复，降低细菌移位/肠源性感染。在肝移植小鼠模型中，应用早期肠内营养能明显降低细菌移位及内毒素血症的发生。EEN与肠道复苏的关系密切。EEN是肠道复苏最核心的组成部分，肠道复苏也从初始的口服盐溶液发展到肠内给予适合病人代谢需求的营养物质。现在，肠道复苏已经发展成为包括复苏前恢复肠黏膜膜血流灌注的处理、早期给予口服盐溶液的治疗以及早期肠内营养的个体化的营养支持治疗。

　　免疫营养的应用也是肠道复苏的重要内容。某些特殊营养素如谷氨酰胺（glutamine，GLN）、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸、核苷酸、维生素和微量元素等在发挥营养支持作用之外，还能够增强免疫细胞应答能力，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害或过度的炎性反应，维持肠黏膜屏障的结构与功能。Montejo等报道，用含GLN的免疫营养治疗的重危病人较行常规全胃肠外营养的病人出院后6个月的死亡率明显下降。GLN可通过不同的作用机制对重症病人发挥免疫调节作用，研究表明，外源性补充GLN，肠黏膜通透性明显改善，肠屏障功能增强，降低肠源性感染的发生率。

　　2．合理使用抗生素：

　　严重创伤后早期是肠源性感染的高危期，适时、适当抗菌药物的应用可减少危重病人肠源性感染的发病率和病死率。临床研究表明，在诊断确立后4～8 h应用抗菌药物可明显降低医院脓毒症病人的病死率，推荐的用药时间为诊断确立后1 h内。危重病病人的抗生素应用可采取“降阶梯疗法”，即经验性治疗的开始即选用覆盖面较广的广谱抗生素，一旦明确了致病菌且有了药敏结果，即可有针对性地换用窄谱抗生素。

　　选择性肠道去污法（selective decontamination of the digestive tract,SDD）现也已广泛应用于预防重症疾病，如重症急性胰腺炎、大面积烧伤和重症监护治疗病房继发感染。SDD是给病人口服不吸收的窄谱抗生素，直接杀灭肠腔内潜在的致病菌（肠道需氧革兰阴性杆菌和真菌），而并不影响厌氧菌的生物活性，从而达到保护肠道厌氧菌，提高机体抗定植能力，降低全身性感染发生率的目的。

　　3．微生态制剂：

　　微生态制剂，是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物制剂，包括益生菌，给益生菌提供“食物”、促进其生长繁殖的益生元，以及由两者构成的组合制剂合生元。研究表明，在腹膜炎动物模型中，植物乳杆菌能阻止内毒素进入血液，能明显降低肠源性感染的发生率。同时， Zhou等[13]新近的研究发现，植物乳杆菌能通过激活PKC信号通路，重新排列细胞膜ZO-1、occludin、claudin -1等紧密连接蛋白，降低肠黏膜的通透性，保护肠屏障功能。

　　三、小结

　　肠黏膜屏障功能在危重疾病的发生、发展和转归中扮演着重要的角色，目前认为肠道不仅是MODS的靶器官，更是SIRS及MODS的始动和助动器官，保护肠黏膜屏障结构的完整和功能的正常、预防肠源性感染的发生将是今后预防和治疗多种疾病的全新策略。继续深入研究肠黏膜屏障功能障碍及肠源性感染的发生机制，对提高临床危重病病人的治疗有着积极意义。