慢性肝病患者重叠感染HEV

　　案例分享

　　患者男，62岁，因食欲减退、乏力、尿黄10天入院。患者10天前出现食欲减退、疲倦乏力、尿黄，伴低热，体温最高达37.5℃，食欲减退、乏力进行性加重，伴恶心、呕吐。

　　患者饮酒30余年，每天饮酒量折合无水乙醇为67.2 g。查体可见全身皮肤、巩膜重度黄染，皮肤瘀斑。查肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）3266 U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）3248 U/L，白蛋白（ALB）35.4 g/L，碱性磷酸酶（ALP）185 U/L，γ谷氨酰转移酶（γ-GT）231 U/L，总胆红素（TB）298.6 μmol/L，直接胆红素（DB）200 μmol/L。凝血功能：凝血酶原时间（PT）31.6 s，国际标准化比值（INR）2.41。查乙肝表面抗原（HBsAg）、丙肝抗体（抗-HCV）、甲肝抗体[抗-HAV免疫球蛋白（Ig）M]均阴性，戊肝抗体（抗-HEV）IgM阳性。该例“急性肝功能衰竭、急性戊型肝炎、酒精性肝病”诊断明确。

　　积极予以保肝治疗的同时给予人工肝血浆置换治疗2次，间断输注新鲜血浆加强支持治疗，防治肝性脑病、腹水及感染等并发症。治疗后患者肝功能明显好转，凝血功能恢复正常出院。3个月后随访痊愈。

　　重叠感染HEV加重肝损伤

　　患者由于慢性乙肝病毒（HBV）感染而出现不同程度的肝功能损害，当其再次重叠感染戊肝病毒（HEV）时，HEV会直接破坏肝细胞，使得损害累积叠加，导致患者的肝细胞广泛受损，原有的肝损害加重，在肝功能不良的情况下再次使肝脏遭受广泛的累加性损伤，肝细胞大量变性或者坏死，肝功能会产生严重障碍。

　　慢性乙肝患者多存在细胞免疫功能低下，再次感染HEV时常不能及时清除病毒，使肝损害持续。同时HEV可能作为一种诱因刺激机体免疫系统，导致慢性肝炎活动，使病情加重。

　　重叠感染HEV增加并发症发生率和病死率

　　有慢性肝病基础的患者重叠感染HEV会导致严重肝功能失代偿，使住院时间延长、病死率增加。

病情特点     并发症发生率增加

研究证据

 　　范振平等对急性戊肝患者（437例）与乙肝和戊肝病毒重叠感染的患者（188例，其中慢性乙肝130例、乙肝肝硬化58例）回顾分析发现，乙肝戊肝病毒重叠感染组的TB水平、重型肝炎发生率、痊愈者平均住院日及病死率显著高于急性戊肝组，且乙肝肝硬化重叠感染组的TB水平及并发症发生率[腹水（74.1%对16.2%）、原发性腹膜炎（36.2%对1.5%）、肝性脑病（24.1%对6.9%）]显著高于慢性乙肝重叠感染组。

　　张晓红等报告，与慢性乙肝甲肝病毒重叠感染组相比，慢性乙肝戊肝病毒重叠感染组并发症（61.5%对94.9%）、肝功能衰竭（11.5%对39.7%）发生率和死亡率（1.9%对33.8%）显著升高，且ALT、AST和TB水平显著升高，凝血酶原活动度显著降低。

病情特点     病情加重，病死率增加

研究证据 

　　有研究报告，25例肝硬化患者在重叠感染HEV后有7例死亡（28%），病死率显著高于无重叠感染者，死因多为上消化道大出血和肝肾综合征。

　　有学者报告，HEV重叠感染也是无症状HBV感染者病情急性加重的重要原因，特别是对于乙肝e抗原（HBeAg）阴性者。

病情特点   抗-HEV IgG检出率低

研究证据  

　　有学者报告，慢性肝病患者的抗-HAV IgG和抗-HEV IgG检出率分别为97.8%和17.7%，抗-HAV IgG较抗-HEV IgG检出率高且持续时间长，可能在慢性乙肝患者感染HAV时起到保护性作用，而抗-HEV IgG的检出率低且持续时间短，即使既往曾感染HEV，也有发病可能，在慢性乙肝患者感染HEV时不能起到保护性作用。

      重视防治

　　慢性肝病患者重叠感染HEV后肝功能损伤严重，病程长，病死率高，应予以充分重视。

　　在生活方面，应不饮用生水、食用熟透食物、杜绝不洁饮食以预防HEV感染。对于重叠感染HEV的慢性肝病患者，应密切监测病情变化，防治各种并发症发生，以防进展为肝功能衰竭，必要时给予输注新鲜血浆、人工肝血浆置换、血液透析等积极治疗。

　　妊娠女性感染HEV　

       案例分享

　　1986年9月～1988年4月，新疆南部地区发暴发了戊肝大流行。宋道远等对562例新疆和田市戊肝患者分析发现，在58例妊娠女性中，流产6例，早产15例且5名新生儿死亡，死产3例伴母亲死亡，妊娠女性病死率为5.2%，显著高于总病死率（1.4%）；在52例暴发性肝炎中，25例为妊娠女性，占48.1%。

　　妊娠女性感染HEV病情更重

　　妊娠女性患戊肝的病情更重，重型肝炎的发生率及病死率显著升高，戊肝对于妊娠女性，尤其是对妊娠晚期女性的威胁极大。

病情特点   预后不佳，病死率高

研究证据

　　一项前瞻性研究纳入62例有黄疸的妊娠晚期女性，其中45.2%为HEV感染，在进展为暴发性肝功能衰竭的11例患者中，有9例（81.8%）为戊肝所致；26例妊娠晚期戊肝患者，有7例死亡，病死率达26.9%。

　　有研究报告，在HEV感染所致暴发性肝功能衰竭患者中，妊娠女性的抗-HEV阳性率（76%）和HEV RNA检出率（56%）显著高于非妊娠女性（分别为30%和14%），前者CD4+T淋巴细胞计数显著下降、CD8+T淋巴细胞上升，血液雌激素、黄体酮、人绒毛膜促性腺激素显著升高，且病死率显著升高（65.8%对23.5%），提示细胞免疫功能减退、类固醇激素高水平促进了HEV复制和表达，可能是妊娠女性感染HEV后病情较重、预后不佳的原因。

病情特点 　病毒血症时间长，病毒载量高

研究证据 

　　有研究报告，在HEV感染所致急性病毒性肝炎患者中，发病15天时妊娠女性的HEV病毒血症检出率显著高于非妊娠女性（88.3%对27.6%），提示妊娠时HEV病毒血症持续时间显著延长。

　　一项研究报告，妊娠女性HEV的病毒载量显著高于非妊娠女性，妊娠可能是促进HEV病毒复制的危险因素，进展为暴发性肝功能衰竭的妊娠女性HEV病毒载量也显著高于仅表现为急性病毒性肝炎者，提示HEV病毒载量与病情的严重程度有关。

病情特点 　可垂直感染

研究证据  

　　HEV感染的女性还可垂直传染给其后代，使新生儿死亡率显著升高。有研究报告，在19例HEV感染的女性所产后代中，15例（78.9%）垂直感染HEV，7例为黄疸型肝炎，5例为无黄疸型肝炎，3例为高胆红素血症；7例新生儿在生后1周内死亡。

　　治疗策略

　　妊娠普通型戊肝患者应卧床休息，补充多种维生素，保持水、电解质及酸碱平衡，保证能量供应，积极治疗相关并发症。妊娠期不主张应用抗病毒、免疫调节及激素类药物。

　　对于妊娠重型戊肝患者，维持内环境稳定尤为重要，应密切监测生命体征和肝肾功能，加强支持治疗，补充热量、蛋白质、维生素、电解质及凝血因子。可输注血浆加强支持治疗，必要时应用人工肝技术支持。肝功能衰竭时体内大量有害物质不能及时清除，会加重脏器负担、出现多脏器衰竭，可使用短效皮质激素减少组织损伤，应积极预防和治疗肝性脑病、肝肾综合征、弥散性血管内凝血、机会性感染等并发症，改善预后。

　　器官移植后患者感染HEV

　　对于接受实体器官移植的患者，感染HEV可转为慢性戊肝，甚至可发展为肝硬化，需进行肝移植或再次肝移植。目前关于实体器官移植患者感染HEV的自然史及预后的最大多中心回顾性研究，纳入17个中心的85例患者。结果为，多数接受免疫抑制剂治疗的患者感染HEV后无明显症状，明显黄疸很少见，其转氨酶通常仅轻中度升高（100～300 U/L）；约60%的实体器官移植患者感染HEV后转为慢性肝炎，应用他克莫司而非环孢素A作为主要免疫抑制剂及诊断戊肝时血小板降低，是进展为慢性HEV感染的独立危险因素，约1/3慢性HEV感染者在减小免疫抑制剂剂量后会获得持续病毒学应答，清除HEV后未监测到复发。在该研究中有8例（14.3%）患者由于慢性HEV感染进展为肝硬化，其中2例肝移植患者须接受再次肝移植，随访期间6例死亡，其中2例死于慢性HEV感染所致肝硬化相关并发症。