AIM-HIGH研究样本量太小、事件发生数量不足、烟酸作用被‘稀释’，是该研究的‘致命弱点’，导致效度不够，研究结果也自然不大可信。因而对于烟酸的价值，绝对不能就此‘盖棺定论’。

　　HPS2-THRIVE研究在设计、效度和质量控制方面优于AIM-HIGH研究，预计会得出更为科学的结果，我期待明年会有一个好结果，烟酸作用探索道路之门尚未关闭。

　　旧闻•有关AIM-HIGH研究的故事

　　事发后缓释烟酸处方量迅速滑坡

　　2011年5月25日，预计随访4~6年的AIM-HIGH研究（多中心、双盲随机设计）被美国国立卫生研究院（NIH）提前终止。因该研究发现，在他汀治疗基础上加用大剂量缓释烟酸，对主要心血管事件无影响。

　　20世纪50年代中期，烟酸被作为调脂药物用于临床，但由于其副作用较大，患者难以耐受，临床应用受限。此后随着剂型改良，烟酸重新得到关注，被广泛应用。在升高HDL-C的探索中，缓释烟酸处方量飙升。据《福布斯》网站2011年5月31日数据，此类药物去年全球销量近10亿美元。5月26日，在NIH召开的一场电话会议中，AIM-HIGH研究者之一博登（Boden）教授被美国国家广播公司（NBC）记者问及，目前有多少心脏病患者在服用烟酸，他肯定答复说有上百万患者被处方烟酸，但未提供确切数据。

　　然而，自AIM-HIGH研究终止后第3周，与去年同期相比，缓释烟酸总处方量下滑了5.3%，新近处方量减少了9.5%。

　　烟酸升高HDL-C无效？

　　法国Pitié-Salpetriere大学医院约翰·查普曼（John Chapman）教授指出，既往影像学研究发现，在他汀基础上的烟酸治疗，具有抗动脉粥样硬化作用；荟萃分析发现，心肌代谢疾病患者可从烟酸治疗中获益。但AIM-HIGH研究为什么没有发现烟酸的益处？

　　Chapman教授认为，该研究中的受试者均接受了积极的生活方式干预和他汀治疗。经强化降脂治疗后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降至很低，减少了临床事件，在此基础上我们预想临床事件进一步减少，恐怕不易实现；而且，HDL-C水平升高10%~15%可能不足以转化为临床获益。另外，该研究未设影像学检查，斑块的改善情况无从知晓。

　　烟酸增加卒中发生率？

　　AIM-HIGH研究发现，服用缓释烟酸的患者，卒中发生率升高，但这一点很可疑。首先既往研究并未发现两者有相关性。其次，虽然现有数据显示卒中事件的增加达到了统计学意义，但或许在最终审视该研究数据时，P值是否小于 0.05还未可知，可惜NIH已提前终止了研究，Boden教授认为。

　　另外，美国约翰斯·霍普金斯医院布鲁曼瑟尔（Blumenthal）教授发现，不少卒中似乎发生于缓释烟酸停药后，但根据意向性治疗分析的原则，这些患者均被纳入，对研究结果造成了一定的影响。

　　新知•期待HPS2-THRIVE研究

　　第二项心脏保护研究（HPS2-THRIVE）是一项国际大规模、多中心临床研究，旨在评估已患有动脉粥样硬化性血管疾病的高危人群，接受药物治疗升高HDL-C水平，是否可减小严重血管性事件风险。

　　该研究由英国牛津大学组织发起，由设在该大学临床试验及流行病学研究中心（CTSU）的国际协调中心，以及分设在英国、北欧、中国3个地区的区域中心共同负责实施，拟从英国、北欧和中国分别入选8000例、6700例、11000例患者。目前所有中国地区的资料收集工作已经完成，研究正对患者进行长期随访。

　　“烟酸作用探索道路之门尚未关闭”

　　烟酸无用？

　　陈教授在接受本报记者采访时说，现有的任何一种治疗手段欲减少严重的临床硬终点事件（如卒中、心肌梗死等）均十分困难。因为一方面心脑血管事件发生率在优化药物治疗下有所控制，在此基础上进一步降低事件发生风险较为困难；另一方面，在慢性非传染性疾病治疗领域，并不存在任何单一的“灵丹妙药”，不同药物“多管齐下”才有可能获得理想的临床获益，而每一种药物的单独疗效都可谓“适度”。因此，临床研究的设计方案应该愈加严格，必须由随机双盲对照研究来“说话”，在这一点上，AIM-HIGH研究做到了。

　　然而，AIM-HIGH研究样本量太小，是该研究的设计缺陷之一。“如果是我们来做这个研究，样本量应该至少是现在的十倍”，陈铮鸣教授说。

　　其实，样本量的问题还不是最主要的，研究预设的事件例数十分关键，后者与研究人群特征和治疗效果相关。AIM-HIGH研究的预期事件例数仅有500例左右，过高地预先估计了烟酸的疗效。“如果临床研究的样本量和预期事件数太少，可能会得到‘假阴性’结果。”据陈教授开展临床研究三十多年的经验，这种现象并不少见。

　　AIM-HIGH研究者并未观察到预期的临床益处，其实事出有因，陈教授向我们解释道。患者入组前，其LDL-C均被良好控制， 研究开始后LDL-C不应再被干预；而事实上在研究启动后，研究者鼓励LDL-C治疗方案调整，予一些患者强度更大的LDL-C干预药物，将该研究推向失败。因为烟酸对心脏的保护作用来源于其可升高HDL-C水平、并且降低LDL-C水平的作用，而二者很难被单独评估。正是AIM-HIGH研究启动后LDL-C治疗策略变更，“稀释”了烟酸的有效性。然而，仅凭这项研究“全盘否定”烟酸的价值，并不可取。好在样本量为2.5万例的HPS2-THRIVE研究正在进一步探索烟酸的作用。该研究受试者特征与AIM-HIGH研究人群特征类似，其中1/3患者有188bet在线平台网址 ，所有患者均接受了良好的基线治疗。研究者首先确保LDL-C水平理想化，再来探讨升高HDL-C水平的价值。

　　由此带来两个优势。其一，受试者权益和健康在临床研究中被充分保护，其危险因素得以良好控制；其二，在LDL-C控制良好基础上的HDL-C评估，避免了LDL-C对研究结果可能带来的干扰，研究结论更加科学和公正，并且这种治疗模式也与现有指南推荐意见一致。陈教授预计该研究中主要心血管事件发生风险将减小15%左右。

　　即使HPS2-THRIVE研究得出了阴性结果，也不能因此而完全否定HDL-C对心血管系统的保护作用。

　　烟酸有害？

　　在安全性方面，中国医学科学院阜外心血管病医院李建军教授认为，他汀也有可能增加卒中发生，是否因他汀和烟酸联合的叠加作用，增加了AIM-HIGH研究中的卒中事件？这一点值得探讨。陈教授认为，AIM-HIGH研究中的卒中发生率升高可能是“假阳性”结果，数据和安全监察员在对HPS2-THRIVE研究监测过程中，尚未对烟酸与卒中相关性作出结论。