重视对胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的认识

徐建明教授   解放军307医院消化肿瘤内科主任。中国生物工程学会分子靶向药物专业委员会副主任委员、中国老年肿瘤专业委员会常委、CSCO 执行委员会委员。

　　长期以来，临床医生对神经内分泌肿瘤（NET）认识不足，存在不少困惑，导致这类疾病在临床上常常成了“疑难杂症”。

　　自从1907年德国病理学家Oberndorfer首次提出“类癌”这一术语以来，人们逐渐认识到，NET根据发生在消化道或胰腺位置的不同，能产生5-羟色胺代谢产物或活性肽，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素等。其中，产生和分泌的激素能引起临床症状的肿瘤一般认为是功能性的，而不能产生激素、分泌的物质不会导致特殊激素样症状的肿瘤，尽管因肿瘤大小和位置的差异也可能产生症状，但一般被认为非功能性。

　　不过长期以来，临床医生对NET 认识不足，存在不少困惑，导致这类疾病在临床常常成了“疑难杂症”。这主要有以下几方面的原因：①发病率低，医生对这类疾病接触少，经验不足；②临床表现不同，症状轻微、间隙出现，容易被误诊和漏诊；③疾病的命名、分期和分类不统一、不完善，不利于制定统一的NET诊断和治疗指南；④转移性NET治疗手段少，缺乏有效的治疗药物。因此，重视对胃肠胰腺（GEP）-NET的认识，显得尤为重要，据估计，确诊时就已是局部晚期或转移性疾病的患者占50%左右。所以，在过去的30年来，NET患者的生存率没有大的改善。充分认识NET的生物学特性和临床特点，有助于内科医生提高对NET的警觉，提高早诊率，对患者选择合理的治疗手段具有重要意义。

　　流行病学：从罕见病成为“常见病”NET曾被认为是一类罕见疾病。但随着内镜和生物标志物精确检测等诊断技术的应用，过去的30年间，NET的发病率和患病率均显著上升。美国监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库的数据显示，近30年，NET 发病率的上升幅度达500%。目前，NET 发病率约为5.25 例/10 万人，其中GEP -NET占所有NET的65%~75%。在西方国家，虽然GEP-NET仅占胃肠道恶性肿瘤的2%，但因为患者生存期较长（5年生存率为67%），其仍是继结直肠癌之后，患病率排第二位的胃肠道肿瘤。

　　近年来，我国对GEP-NET的研究有逐渐增多的趋势，但主要是基于医院的报告，2006年，朱等概述了我国胰腺NET的诊治情况。总之，由于目前我国尚未建立覆盖全国的肿瘤登记系统，缺乏GEP-NET权威的流行病学数据，对现阶段GEP-NET的流行趋势、临床特征及防治状况不甚明了，缺乏与其他国家可比的数据信息。

　　临床表现：多样性和延迟性

　　由于神经内分泌细胞在胃肠道和肺支气管中普遍存在，且神经内分泌细胞的类型多种多样，所以NET的临床表现也多样化，症状和体征常不太典型。

　　神经内分泌细胞分泌的生物活性产物与临床症状相关，这也是患者难以识别和易被医生忽略的常见原因，例如，偶然的稀便、间断的面部潮红或间隙性的腹痛，这些症状常被误诊为胃肠炎、更年期或应激性肠道疾病等其他问题，多年来未引起重视。其实，这可能是NET间断的分泌生物活性产物，导致症状间隙出现。另外，局部肿瘤导致的症状如不明确的腹痛、腹胀及间隙性餐后不适，也常被误诊为应激性肠道疾病、憩室炎或消化性溃疡。

　　因此，短时的腹痛或阵发性面部潮红常被忽视，而左侧胸痛常怀疑为心脏问题。所以，大多数NET发现较晚，确诊时却已出现局部扩散和（或）远处转移，此时唯一可能根治的治疗，即根治性手术已成为不可能。

　　命名和分类：尚待规范

　　长期以来，由于对该类疾病认识不足，NET的命名和分类较为混乱。NET的命名上，一直使用隐含有“良性”意味的术语“类癌（carcinoid）”，而根据起源的器官、肿瘤的功能、增殖指数、血管受侵和肿瘤大小，NET的病理分类有几种方法，这些不同的分类导致肿瘤的分期多少有些混乱。最常使用和参考的分类方法是世界卫生组织（WHO）的GEP-NET分类法，该方法根据肿瘤生物学行为的不同，将肿瘤分为高分化的神经内分泌瘤（WEDT）、良性胰腺瘤、低度恶性类癌中分化好的神经内分泌癌（WDEC）和分化好的胰腺内分泌癌及分化差的神经内分泌癌（PDEC）。　

　　对于GEP-NET，分化好的肿瘤无论在形态上还是在临床治疗上都不同于高度恶性的神经内分泌癌，高度恶性的肿瘤侵袭性强，对铂类为基础的方案敏感，而分化好的GEP -NET对化疗相对耐药。为定义相似特性的肿瘤，有必要标准化分类系统和生物标志物，但因为NET患者的异质性，难以去对不同临床研究的结果进行比较。

　　治疗：步入百花齐放时代

　　GEP-NET的治疗手段从原来的没有药物，到今天的生长抑素、化疗、干扰素和靶向药物等多种可选择的药物，应该说，GEP -NET 的治疗进入了一个丰富多彩的时代。

　　以往认为，合成的生长抑素如奥曲肽和兰瑞肽及其长效释放（LAR）制剂仅能控制GEP-NET 的症状。越来越多的证据表明，这些合成的类似物不仅能减轻症状，还有抗肿瘤活性。早在上世纪80年代，研究者就尝试干扰素（IFN）-α治疗GEP-NET，虽然至今仍无证据说明IFN-α联合生长抑素的疗效优于IFN-α，但对于其他方案治疗失败的患者，可以推荐IFN-α单药治疗。

　　化疗可作为分化差或进展快的GEP-NET的一线治疗，常用的方案是铂类药物联合依托泊苷（VP-16），而以链佐星为基础的方案联合多柔比星或5-氟尿嘧啶（5-FU）是治疗分化好的NET 最常用的方案。其他药物如多柔比星、达卡巴嗪（DTIC）、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、托泊替康、替莫唑胺或培美曲塞等单药治疗分化好的GEP-NET的相关研究有很多。

　　随着靶向药物在其他实体瘤种中的应用，我们已逐步认识到，很多基因的信号通路，以及与血管生成有关的血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGFR）、成纤维细胞生长因子（FGF）等都可能成为治疗NET的靶点。舒尼替尼和依维莫司临床研究的成功说明，靶向药物将会成为未来治疗晚期NET的最有力武器。

　　GEP-NET 是由一组生物学特性、病理学形态和功能学特点不同的肿瘤组成，这就使其不同于其他的胃肠道肿瘤。GEP-NET患者因腹泻、面部潮红或间歇性腹痛就诊时，首诊的往往是内科医生，若医生对该疾病的认识不足，就可能会被误诊，导致疾病从早期发展为晚期。

　　因此，需要内科医生对此类疾病有深入的了解，丰富的临床经验，才能引导患者进行正确的诊断，同时，因为这类肿瘤的治疗不仅只针对肿瘤，还包括相关的临床症状，这也需病理科、放射科、核医学科、外科、内分泌科和肿瘤内科医生的多学科参与，通力协作，才能尽早确诊，使患者接受合适的治疗。