陈洁  医学博士,副教授。曾于德国Ot⁃to-von-Guericke大学从事博士后研究，主要研究方向为消化道肿瘤发病机制。中华医学会消化病学分会青年委员会委员、中华医学会消化病学分会肿瘤协作组成员及中华医学会消化病学分会胃肠激素及黏膜保护学组成员。

　　神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasm，NEN）是一组起源于具有胺前体摄取和脱羧能力的神经内分泌细胞的、具有显著异质性的肿瘤。根据其胚胎起源，NEN 一般被分为前肠、中肠或后肠肿瘤。胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic NeuroendocrineNeoplasm，GEP-NEN）是最常见的NEN 类型，约占所有NEN的65%~75%。约50%的GEP-NEN 患者在确诊时已经出现局部进展或远处转移。

　　GEP-NEN 可发生于消化系统任何部位，根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无激素引起的症状，临床上将GEP-NEN分为非功能性和功能性两大类。

　　GEP-NEN的最新病理分类如下：

　　1.神经内分泌瘤（Neuroendocrine Tu⁃mor，NET）：是高分化神经内分泌肿瘤，由相似于正常内分泌特征的细胞所组成，表达神经内分泌分化的一般标志物（通常弥　　漫性强阳性表达Syn和CgA）和部位相关的激素，核异型性轻至中度，分级为G1和G2（Ki-67 指数<20%）。NET G1 级即为既往的类癌。

　　2.神经内分泌癌（Neuroendocrine Carci⁃noma，NEC）：是低分化高度恶性肿瘤，由小细胞或大细胞组成，有时具有类似神经内分泌瘤的器官样结构，表达神经内分泌分化的一般标志物（弥漫表达Syn，弱或局灶性表达CgA），有显著核异型性，分级为G3（Ki-67指数>20%）。

　　3.混合性腺神经内分泌癌（Mixed ade⁃noendocrine Carcinoma, MANEC）：是一种形态学上能形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，两种成分的任何一种至少占30%。

　　GEP-NEN 的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗，其治疗手段包括手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（Peptide Radio Receptor Therapy，PRRT）等。GEP-NEN 的内科治疗包括化学治疗、生物治疗和分子靶向治疗。本文将就GEP-NEN的内科治疗进展作一介绍。

　　化学药物治疗

　　目前认为细胞毒药物对于分化差（Ki-67指数>20%）、进展快速的GEP-NEC可作为一线治疗，但对分化良好的GEP-NET，其治疗作用有限。

　　对GEP-NEC 治疗有效的化疗方案主要为顺铂联合依托泊苷（EP方案），其总有效率（ORR）在53%~67%之间，但疗效不持久，总生存（OS）时间小于16个月。

　　分化良好的GEP-NET 对传统的细胞毒化疗药物总体而言不敏感，多柔比星、5-氟尿嘧啶、链佐星、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞等多个药物曾用于GEP-NET的化疗，单药有效率在6%~26%之间。以链佐星为基础的两药联合化疗方案，如链佐星＋多柔比星或链佐星＋5-氟尿嘧啶，能提高胰腺NET治疗的总有效率至45%~63%之间，但对于胃肠NET的疗效则未能较单药提高。以链佐星为基础的三药联合化疗方案例，如链佐星＋ 替莫唑胺＋卡培他滨，未能显示较两药联合化疗方案有疗效上的优势，而毒性反应则明显增加。

　　生物治疗

　　生物治疗和分子靶向治疗是近年GEP-NET治疗研究的热点，并显示出良好的前景。GEP-NET的生物治疗主要包括干扰素（IFN）和生长抑素类似物治疗。

　　干扰素早在上世纪80年代已经开始用于GEP-NET的治疗，其可能的作用机制包括对肿瘤细胞增殖周期的阻滞、抑制肿瘤血管生成、激活细胞免疫等，目前临床应用最多的是IFN-α。干扰素可在一定程度上改善GEP-NET患者的症状和生化指标，但肿瘤缩小较少见（<10%），而且目前已发表的有关干扰素对GEP-NET 治疗的临床研究大部分为小样本研究，随机对照研究很少。部分研究也比较了干扰素单药与干扰素＋ 生长抑素类似物联合治疗GEP-NET的效果，结果显示联合治疗并不优于单药治疗，而联合治疗的药物副作用明显增加。

　　生长抑素受体（Somatostatin Receptor，SSTR）包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5 五个亚型（见下页图）。约80%的GEP-NET细胞膜表达生长抑素受体，特别是SSTR2和SSTR5。生长抑素类似物通过与GEP-NET 细胞膜上生长抑素受体结合能抑制激素及神经递质的释放，改善激素过度分泌所致的症状。因此在早期的GEP-NET治疗中，生长抑素类似物主要被用以改善和控制功能性GEP-NET 的激素相关临床症状，例如类癌综合征。最近的研究则发现，生长抑素类似物也可通过直接和间接的途径调控肿瘤增殖、调亡和血管生成的信号通路，发挥直接抑瘤作用。

生长抑素受体示意图（SSTR1氨基酸序列）

　　目前临床主要使用长效生长抑素类似物，包括长效奥曲肽和兰瑞肽，进行GEP-NET 的治疗。奥曲肽和兰瑞肽均对SSTR2和SSTR5具有高亲和力。此外，一种作用于SSTR1、2、3和5的新型生长抑素类似物Pasireotide（帕瑞肽）也已经完成了在胃肠NET中的Ⅱ期临床试验。

　　2009 年发表的PROMID 试验是GEP-NET生物治疗史上的首项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验。该试验共纳入85例转移性高分化中肠神经内分泌肿瘤患者，将其随机分为长效奥曲肽（肌注30 mg / 28天）组和安慰剂组，试验的主要终点为至肿瘤进展的中位时间（TTP）,次要终点为客观有效率和总生存时间。试验结果证实，长效奥曲肽与安慰剂比较，能显著延长转移性高分化中肠神经内分泌肿瘤的TTP（14.3个月对6个月）；治疗6个月后，长效奥曲肽组的肿瘤稳定率为　　66.7%，而安慰剂组为37.2%，而且无论在有功能和无功能的肿瘤患者中均能观察到类似的治疗反应。这也进一步证明了生长抑素类似物的直接抑瘤作用。值得注意的是，亚组分析中原发肿瘤切除且肝转移瘤负荷较小的患者（肝脏累及0~10%）接受长效奥曲肽治疗后TTP获益尤为显著（29.4个月对6.1个月）。这一结果提示，或可在原发肿瘤可完全切除的GEP-NET 患者中开展以生长抑素类似物作为术后辅助治疗的进一步临床试验。

　　分子靶向治疗

　　分子靶向治疗致力于在控制GEP-NET细胞生长和血管生成的重要信号通路中寻找治疗靶点。目前最受关注的为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）受体信号通路以及血管内皮生长因子（VEGF）受体信号通路。

　　PI3K/Akt/mTOR 受体信号通路在NET肿瘤细胞的生长、增殖、代谢和血管生成中发挥重要作用。针对此信号通路的靶向药物，mTOR 抑制剂依维莫司已经在晚期胰腺NET中完成了Ⅲ期临床试验，并取得了显著的效果。

　　2011 年发表的RADIANT-3 试验共纳入410例晚期、进展性、低或中等级胰腺神经内分泌肿瘤患者，是迄今为止这一患者人群中最大规模的安慰剂对照Ⅲ期随机临床试验。受试对象被随机分为依维莫司（10 mg/ 天）组和安慰剂组，试验的主要终点为无进展生存（PFS）时间。结果证实，依维莫司与安慰剂相比能显著延长晚期胰腺神经内分泌瘤患者的PFS期（11个月对4.6个月）。依维莫司的疗效在所有亚组中均有体现，依维莫司组治疗18 个月PFS 为34%而安慰剂组仅为9%。依维莫司的不良反应大多为1~2 级，包括188体育平台论坛 炎、皮疹、腹泻、疲劳和感染等，3~4级严重不良事件发生率较低。血管生成是大多数实体肿瘤发生进展的重要条件。与其他实体肿瘤类似，大部分GEP-NET肿瘤细胞都表达包括VEGF及其受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子（PDGF）及其受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体等促血管生成因子，因此针对这些因子的靶向药物可以通过抑制血管生成而发挥抑瘤作用。

　　作用于VEGFR、PDGFR等多个靶点的受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinas⁃es，RTKs）抑制剂舒尼替尼也已经在晚期胰腺神经内分泌瘤中完成了Ⅲ期临床试验并与RADIANT-3 试验同期发表。该试验共纳入171例高分化、进展期的胰腺神经内分泌瘤患者，随机分为舒尼替尼（37.5 mg∕d）组和和安慰剂组，试验的主要终点为PFS,次要终点为肿瘤客观有效率和OS 时间以及安全性。试验结果证实舒尼替尼与安慰剂比较也能显著延长晚期胰腺神经内分泌瘤的无进展生存期（11.4个月对5.5个月）；治疗6个月后舒尼替尼组的PFS为71.3%而安慰剂组仅为43.2%。舒尼替尼组的常见不良反应包括腹泻、恶心、乏力、呕吐和中性粒细胞减少等。安全性与其他肿瘤临床研究中的结果相类似。

　　其他一些作用于各种促血管生成因子的靶向药物包括贝伐珠单抗、索拉非尼、Pa⁃zopanib（帕唑帕尼）也正在进行GEP- NET治疗的Ⅱ期临床实验。

　　展望

　　由于生长抑素受体信号通路、mTOR受体信号通路和VEGF受体信号通路之间存在交互作用，因此今后针对GEP-NET的治疗将尝试不同靶向和生物治疗药物之间的联合。目前已经有数项临床试验正在进行中，包括依维莫司＋ 长效奥曲肽的RADI⁃ANT-1，RADIANT-2试验、索拉非尼＋贝伐珠单抗、帕唑帕尼＋长效奥曲肽、贝伐珠单抗＋长效奥曲肽等，结果值得期待。