组织和血清肿瘤分子生物学标志物检测在肝癌肝移植中的意义

　　满足米兰标准（单个肿瘤不超过5 cm，3个以内肿瘤每个不超过3 cm，无肉眼可见血管浸润）受者的肝移植治疗被业界普遍接受为治愈性措施，患者的5年生存率达70%以上，而且有强有力的研究证实符合米兰标准还有明显的预测远期生存及在一定程度上判断受体人群的肝癌属于有良好生物学行为的能力。由于米兰标准主要考虑肿瘤大小和数目的病理学指标，近年来人们亦关注到其局限性。因为即使满足米兰标准的肝癌肝移植受者，术后5年复发率仍可达10%~15%，还说明米兰标准还不足以替代肝癌生物学行为的判断。

　　新近有研究显示，即使超过米兰标准满足“最多为7”标准（7指肿瘤最大径与肿瘤数目之和为7，无肉眼可见血管侵犯）的前提下，肝癌肝移植后仍可达近71.7%的可接受的5年生存率。

　　由此可见，基于病理学指标并不能准确预测肿瘤生物学行为、肿瘤复发和远期生存，业界极需要相关分子生物学指标指导肝癌诊断、分期、治疗反应、移植预后判断、供体分配和肝癌的个体化治疗。目前，使用哪些肿瘤分子生物学指标或基因标志物可选择出有较好生物学行为的肝移植受体呢？

　　虽然经过严格对照研究筛选出的肿瘤分子生物学行为标志物还未建立，近期资料显示肿瘤组织的基因标志物如EpCAM、G3P亚型，肿瘤邻近组织预测生存差的标志物如186基因、ref.12，据称可预测预后；而以甲胎蛋白（AFP）水平、血管内皮生长因子（VEGF）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）为代表的血清标志物在晚期肝癌大规模研究中已显示出独立的预后价值。在肝癌肝移植等待者名单中，AFP具有预测其退出的能力，其界值为200 ng/ml或升高值15 ng/ml，同时其亦可用于对局部消融、局部区域治疗和晚期肝癌肝移植后的疗效预测，其界值建议为200 ng/ml或400 ng/ml，在此界值下可获得较好的疗效。

　　在移植领域，通过测定等位基因缺失（FAI）表示的染色体不稳定性指标可独立预测超过米兰标准肝移植受者的预后，FAI小于0.27者的术后复发率远低于超过0.27者；微血管浸润是肝移植术后复发的独立预测因素，目前已有35个基因标志物（如骨桥蛋白）与微血管浸润有关，显然通过术前相关检测预知有无微血管浸润可能变为现实。虽然上述指标用于肝移植领域还不广泛，但随着新的分子生物学行为标志物研究的深入和广泛使用，它们可能在近十年内改变肝癌的诊断、分期及预后判断模式。

肝癌降期治疗或超米兰标准的肝癌肝移植策略

　　为减少肝移植受体等待名单上由于病期进展导致的退出，使更多的患者受益于肝移植并使短缺的器官分配更为合理，超过米兰标准的肝癌病例可通过降期处理达到符合米兰标准或符合区域性的器官移植标准。通过降期达到米兰标准者的预期5年生存率亦可达70%。降期处理并不是通过改善肿瘤的生物学行为来达到目的，而是通过观察对降期治疗手段的反应而鉴识出肿瘤生物学行为良好的个体，从而取得更好的临床效果。因此，降期治疗后到进一步治疗选择前应有3个月的观察期以评估患者对降期治疗的反应。有资料显示对降期治疗疗效优者移植疗效亦优。

　　在传统的化疗栓塞（TACE）、新近如放化疗栓塞、射频消融术、外科切除术等降期手段的选择中，尚无单一手段值得特别推荐，主张根据个体特点联合使用。参与降期治疗者入组上限在多数研究队列中并无严格限制，降期的终点多数设定为符合米兰标准，事实上达到此标准的队列都获得了与最初即符合米兰标准个体可比的5年生存率。香港大学卢宠茂教授报告的用无创的高能聚焦超声（HIFU）作为合并失代偿肝硬化肝癌肝移植前的降期处理颇有新颖性和启发性。