在2011年世界肺癌大会（WCLC）上，除靶向表皮生长因子受体（EGFR）、c-Met、ALK及血管生成抑制剂等药物的最新研究进展外，更引人注目的是基于分子变化的肺癌研究，这方面的研究贯穿于肺癌的流行病学、诊断、治疗、预测及预后等各方面。一些研究的结果提示，进展期肺癌的治疗已进入个体化时代，针对患者特定分子分型所制定的治疗方案，将可能使患者最大程度地获益。本文就分子分型方面的研究进行综合报道。

　　基于组织学类型的肺癌分子分型

　　传统的非小细胞肺癌（NSCLC）被认为是单一疾病体，然而近年的研究表明，NSCLC的两种主要亚型，腺癌和鳞癌，对靶向治疗和化疗具有明显不同的反应性，这促使研究者对不同组织学类型的肺癌患者进行了进一步分析。

　　肺腺癌 美国学者约翰逊（Johnson）在大会报告中指出，肺腺癌患者的可发挥功能性驱动基因突变率为54%。对516例进展期肺腺癌患者进行基因型分析的结果显示，KRAS突变率为23%，EGFR突变率为18%，EML4-ALK融合发生率为9%，BRAF和PIK3CA突变率为2%。其他几项研究也得出了非常相似的结果。尽管EGFR和KRAS突变均与女性相关，但EGFR突变与低年龄及非吸烟状况相关，而KRAS突变与高年龄及吸烟史相关。

　　中国孙教授等的关于中国非吸烟腺癌患者的研究显示，EGFR、KRAS突变率分别为78.8%、1.9%， EML4-ALK融合发生率为5.8%，人表皮生长因子受体2（HER2）突变率为3.8%。这两项研究人群分别来自不同种族，EGFR和KRAS的突变率有较大不同，这提示，除考虑组织学类型外，还需关注种族差异。

　　肺鳞癌 近年来，对肺腺癌基因组特征和突变的分析使几种极具前景的靶向药物问世，如吉非替尼和crizotinib等。与肺腺癌相比，肺鳞癌靶向治疗的进步几乎可说是举步维艰。但在本次大会上，哈默曼（Hammerman）报告的一项肺鳞癌基因组研究结果提示，在约63%的肺鳞癌患者中，可分辨出至少1个可能的治疗靶点，但这些靶点尚需临床前研究模型确认。其研究结果表明，FGFR1、CCND1、EGFR与MCL1扩增率分别为20%~25%、8%、10%和10%，FGFR2、PIK3CA、BRAF、DDR2突变率分别为5%、9%、3%、4%，PTEN、CDKN2A突变/缺失率分别为18%、45%，PDGFRA扩增/突变率为9%。在这些分子中，关于FGFR1/2、PIK3CA和DDR2抑制剂的临床试验正在计划或进行中。

　　SCLC 美国学者雷特曼（Rekhtman）发现，在82例小细胞肺癌（SCLC）中，2例（2.4%）为EGFR突变，KRAS突变与PIK3CA突变各1例（1.2%）。总体上，所有EGFR/KRAS突变性SCLC仅发生于一开始是腺癌而后为SCLC的变异型SCLC或伴有腺癌成分的混合型SCLC，从未见于单纯型SCLC。基于组织学类型的肺癌基因分析结果提示，肺腺癌、鳞癌、SCLC具有不同的基因谱。这有助于选择合适的靶分子进行个体化治疗。

　　基于吸烟状况的肺癌分子分型

　　尽管大部分肺癌可能归因于吸烟，但至少10%~15%的病例为非吸烟患者，女性似较男性更易受吸烟以外的其他因素影响。因此在今年的会议上，非吸烟肺癌倍受关注，除大会相关报告外，还有专家面对面的教育专场。

　　加拿大学者图（Thu）在会上指出，与吸烟的肺癌患者相比，非吸烟患者具有更多的基因组不稳定性。若此结论正确，那么，对吸烟和非吸烟患者进行独立的研究和管理，可能使其更易获益。

　　较早之前的研究者已观察到，吸烟和非吸烟肺癌患者的临床与分子生物学特征不同，但对两者基因组相异的数目仍知之甚少。直到最近几年，特别是在确定了EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）优势人群后，非吸烟患者的基因特征才引起广泛关注。

　　美国学者派克（Paik）比较了301例从不吸烟和373例持续吸烟肺腺癌患者的驱动基因突变情况，EGFR和KRAS突变采用标准方法、ALK重排采用荧光原位杂交（FISH）方法鉴别并用聚合酶链式反应（PCR）法确认。EGFR突变率在非吸烟与吸烟者中分别为37%与14%，KRAS突变率分别为4%与43%，ALK融合率分别为12%与2%（P值均小于0.0001）。

　　该研究还对基因型与患者生存期进行了分析，进展期（ⅢB/Ⅳ）非吸咽者和吸咽者的中位生存期分别为53.4个月与24.8个月（P＜0.001）。在非吸烟者中，伴EGFR、KRAS与ALK变异者的中位总生存期分别为36.6个月、10.4个月与62.9个月；多因素分析显示，EGFR突变与KRAS突变、EGFR突变与ALK重排间的患者生存有显著差异；而对于特定基因型，非吸烟与吸烟者间无显著差异。这提示，肺腺癌的非吸烟和吸烟患者并非同一亚群；每种都有独特的驱动基因突变。

　　基于分子分型肺癌的临床试验设计及治疗未来

　　临床试验设计

　　以往大部分临床研究未获成功的主要原因之一是，缺乏针对分子标志物的人群选择。加拿大学者曹（Tsao）在会上介绍了基于分子标志物的临床试验设计思路。大部分肿瘤临床研究设计是为了检测新治疗方法的疗效，如药物、放射或外科治疗。由于患者和肿瘤具有遗传异质性，对治疗的反应同样也具有异质性，因此，在设计临床试验时，针对特定分子特征人群进行的研究将有望得到更理想的结果。

　　未来

　　肺癌治疗正从“一刀切（one-size fits all）”的模式向基于基因组特征的个体化治疗模式转变。目前常见的驱动基因，大部分有较为明确的功能特征和靶向药物，现总结如下。

　　EGFR EGFR在肺癌的某些亚型中高表达和突变。EGFR抑制剂在EGFR依赖的肺癌中显示出应用前景，该类药物有厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和PF 299804等。

　　继发耐药主要发生于第一代抑制剂，主要机制有T790M突变、MET表达和（或）扩增及其他。目前，在体内实验中确定可克服EGFR抑制剂耐药的药物至关重要。

　　KRAS KRAS突变率在肺腺癌中约为22%~25%，在肺鳞癌中约为7%；吸烟状况可影响KRAS突变率；KRAS突变是一个弱的预后因素。

　　目前，KRAS突变状况尚不能用于任何治疗方案的患者选择。在研的针对RAS和RAF的药物有索拉非尼、GSK1120212、AZD6244和AS703026。

　　ALK ALK融合与肺腺癌患者诊断时低年龄、不吸烟状况和肝转移相关，与性别、分期和脑转移无关。ALK融合率在肺腺癌中约9.6%。

　　针对ALK的抑制剂为crizotinib，目前的临床试验已证实，该药对于ALK融合患者具有很好疗效。

　　MET MET通常在肺癌中高表达，MET/HGF信号轴与肿瘤细胞的多种生物学功能相关，包括其增殖、生存、迁移和侵袭等，同时也是肿瘤血管生成的重要因子；MET激活可能与化疗、放疗抵抗性相关，也可能与其他靶向药物耐药相关。

　　MET在肺癌中有时突变和（或）扩增，其扩增率在肺腺癌中约4.1%，与年龄、性别、分期、吸烟状况及脑或肝转移无关，是很多肿瘤，包括NSCLC的预后不良因素。因此，MET是肺癌中一种极具前景的新分子靶标，设计基于MET特征的临床试验将至关重要。MET扩增抑制剂有XL184、ARQ-917和Metmab等。目前亟待进行临床试验以确定具有良好疗效者的生物学特征。

　　其他 除以上针对EGFR、KRAS、ALK、MET的靶向药物外，尚有一些分子靶向药物处于研究中，如针对HER2突变或扩增的曲妥珠单抗、拉帕替尼与PF 299804等，针对PI3K突变或扩增的GDC-0941、XL-147、XL-765、PX-866、BEZ-235与BKM120等，针对FGFR1扩增的BJG398、AZD4547与TKI258等。这些药物均有待进一步的研究。

　　作者：广东省肺癌研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院 安社娟 吴一龙 发自荷兰阿姆斯特丹