在2011年3月召开的第12届瑞士圣加仑（St. Ｇallen）国际乳腺癌大会上，专家组对乳腺癌分子亚型的病理学特征及其新定义进行了讨论，最终采纳了《临床病理分类》这一分类方法，并认可在实际临床操作中以免疫组化（IHC）技术替代分子技术进行近似的分子分类，以指导治疗选择。这一革命性决定的由来及意义是什么，对我国乳腺癌临床诊断和治疗又有何影响？本文将对此进行深入介绍。

　　分子分型产生的背景

　　近年来大量实验室研究及临床实践表明，乳腺癌为高度异质性疾病，其流行病学危险因素、临床转归及全身与局部治疗反应各异，仅病理组织学分类已远不能满足从本质认识该病这一要求，亦不能适应多种治疗手段的发展。

　　组织学分类未能完全显示肿瘤生物学行为 在乳腺癌复杂的组织学分类中，仅少数类型标志着肿瘤的生物学行为，即这种类型本身可体现预后意义并对临床治疗可能有指导作用。如小管癌、浸润性筛状癌、黏液癌和浸润性乳头状癌等预后良好；占乳腺癌一半以上的浸润性导管癌非特殊型则异质性较大，不同患者治疗反应和预后差异显著，对其如何进一步分类是个难点。

　　危险评估方案预测个体患者预后欠佳 为尽可能正确地评估患者预后和指导合理用药，在目前研究背景下，临床上综合运用多项临床和病理学参数对乳腺癌患者进行了分类，包括年龄、腋窝淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分类分级、脉管浸润、激素受体情况及人表皮生长因子受体2（HER2）状况等。目前国际上流行的多种乳腺癌危险性分类评估方案，如St. Gallen标准、美国国立卫生研究院（NIH）共识标准、诺丁汉（Nottingham）预后指数和辅助在线（Adjuvant! Online）等均综合运用了各种参数。

　　将患者作为整组考虑，这些分类方案是有效的，但当应用于单个患者时，则有较大局限性，情况相同者仍可能预后不同。

　　多种治疗手段无明确的应用指南 乳腺癌的治疗手段已发展得错综复杂，简单的分类不但不能有效和恰当地指导治疗方案和药物的选择，还可能使患者经受过度治疗或治疗不足带来的痛苦。

　　综合以上3方面原因，亟需建立新的乳腺癌分子分型标准。

　　探索新分型的历程

　　近年来，人们尝试采用各种高通量分子方法认识乳腺癌的生物学本质，并根据其分子特征进行分类、预后和治疗的评估。

　　利用GEP技术分型 在各种方法中，基因表达谱（GEP）技术的应用最受关注。哺乳动物的体细胞都有一套完整的DNA编码，这些基因的组合方式和表达的改变使正常细胞分化为特殊类型。GEP可在一个组织标本中同时检测上千个基因的表达情况，并能对特殊类型的细胞和组织基因表达活性及不同基因间的相互关系进行全面综合的分析。

　　2000年，彼得龙（Peron）等通过分析含有8102个基因的互补DNA（cDNA）芯片将乳腺癌分为5型，即管腔上皮A型（luminal A，表达正常乳腺管腔上皮激素受体、细胞角蛋白和相关基因）、管腔上皮B型（luminal B，较A型激素受体水平更低，部分病例为HER2阳性）、HER2 过表达型、基底样型（表达乳腺上皮基底样或干细胞相关基因）及正常乳腺样型。除最后一类被认为可能产生于组织污染，其后的大量研究均从临床实践、患者预后及治疗反应等方面充分证实了这些分子类型的特异性。

　　利用IHC技术分型 继乳腺癌分子分类问世后，人们尝试以简单实用的IHC代替复杂的GEP技术进行乳腺癌分子分型。IHC分类计划多建议采用6种抗体组合进行乳腺癌分子分类，包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2、CK5/6、表皮生长因子受体（EGFR）和Ki-67（细胞增殖指数）。

　　为进一步区别管腔上皮A型与HER2阴性的管腔上皮B型，2009年姜（Cheang）等利用GEP、IHC（ER/PR/HER2/Ki-67）及4046组织芯片进行了病例组预后价值评估等研究，结果确定Ki-67指数为14%是二者的分界（见下表）。

　　第12届St. Gallen共识 分子分型的主要内容

　　St.Gallen会议宗旨是强调疾病诊治应综合考虑各种因素，包括经济发展水平、社会文化背景和社会资源合理利用情况等。其专家组成员为世界各地有代表性的乳腺癌各相关学科的专家和研究者。

　　本届会议专家组达成共识：采用Cheang等的4种标记IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）进行乳腺癌近似分子分型，特称为“临床病理分类”；同时不支持加入CK5/6及EGFR对基底样癌的分型诊断；此外，还强调了对这些相关因子准确评估的重要性。

　　在该临床病理分型中，Ki-67指数检测是十分重要的新内容和新挑战，对其的准确评估是luminal A型和B型分类诊断的关键，因这两种分型涉及不同的治疗方案和预后评估。目前有关Ki-67检测和评估的具体方案尚未统一，但相信很快会有国际性相关指南出台。

　　可预计，该临床病理分类必将对全球各乳腺癌相关学科产生深远影响，使我们对乳腺癌的认识更深入，并令该病诊治策略的选择更有针对性，故其意义非常重大。

　　新分型在我国的应用

　　IHC虽有诸多优点，如简单实用、敏感性与特异性高，但其最大问题是因检测的准确性受诸多因素影响致实验差异性大。一直以来，各国学者都在为克服此缺陷及规范该检测技术而努力。

　　美国临床肿瘤学会（ASCO）与美国病理医师学会（CAP）分别于2007年与2010年共同发表了《HER2检测指南》和《激素受体检测指南》。这些指南均用以规范实验操作和检测标准，最终可保证检测结果的准确。

　　IHC现已在我国临床病理实验室中广泛开展，上述4种检测内容也已应用于众多实验室。此外，我国病理界近年来也为提高IHC的准确性做出了诸多努力并已取得长足进步，如在参照国际标准进行实验室建设和质量控制方面等。但因我国各地区经济发展不平衡，故在经济欠发达地区仍存在较多问题。如何改善广大基层医院落后的实验室条件与加强基层医务工作者的培训，仍是值得学术界、卫生管理部门和社会广泛关注的重要问题。